Método de Monte-Carlo por cadeias de Markov

Subclasse	Amostragem
Nomeado em referência a	Andreï Markov , Monte-Carlo

Os métodos da cadeia de Markov de Monte Carlo , ou métodos MCMC para a Cadeia de Markov Monte Carlo em inglês , são uma classe de métodos para amostragem de distribuições de probabilidade. Esses métodos de Monte-Carlo são baseados no caminho de cadeias de Markov cujas leis estacionárias são as distribuições a serem amostradas.

Alguns métodos usam passeios aleatórios em cadeias de Markov ( algoritmo de Metropolis-Hastings , amostragem de Gibbs ), enquanto outros, algoritmos mais complexos, introduzem restrições nos caminhos para tentar acelerar a convergência ( Monte Carlo Hybrid (en) , sobre-relaxamento sucessivo )

Esses métodos são notadamente aplicados no âmbito da inferência bayesiana .

Abordagem intuitiva

Nós nos colocamos em um espaço vetorial de dimensão finita n . Queremos gerar vetores aleatoriamente de acordo com uma distribuição de probabilidade $π$ . Queremos, portanto, ter uma sequência de vetores tal que a distribuição de se aproxime de $π$ . $\ varejpsilon$ $x$ $NÃO$ $(x_ {0}, x_ {1}, \ dots, x _ {{N-1}})$ $XI}$

Os métodos de Monte-Carlo de cadeia de Markov consistem em gerar um vetor apenas a partir dos dados do vetor ; é, portanto, um processo “sem memória”, o que caracteriza as cadeias de Markov. Devemos, portanto, encontrar um gerador aleatório com uma distribuição de probabilidade que nos permita gerar a partir de . Assim, substituímos o problema de geração com uma distribuição $π$ por problemas de geração com distribuições , que esperamos que sejam mais simples. $XI}$ $x _ {{i-1}}$ $q _ {{x _ {{i-1}}}}$ $XI}$ $x _ {{i-1}}$ $NÃO$ ${\ displaystyle q_ {x_ {i}}}$

Princípio

Queremos simular uma lei $π$ em um espaço de estado geral $( Ω ; Ɛ )$ . Uma transição em $( Ω ; Ɛ )$ é um mapa $P : ( Ω ; Ɛ ) \to [0; 1]$ tal que $P (\cdot, A )$ para todo $A \in Ɛ$ é mensurável e $P ( x , \cdot)$ para todo $x \in Ω$ é uma probabilidade em $( Ω ; Ɛ )$ . Deixe que $X = ( X k , k \inℕ)$ uma transição homogénea cadeia de Markov $P$ e inicial lei $X 0 ~ v$ , há $P v$ cadeia lei $X$ .

Para simular $π$ , queremos saber como construir uma transição $P$ tal que $\forall v , vP k \to π$ , com convergência na norma na variação total $∥ μ ∥ = sup A \in Ɛ μ ( A ) - inf A \in Ɛ μ ( A )$ . A cadeia de transição $P$ é ergódica .

Convergência de uma cadeia de Markov - Se uma transição $P$ é $π$ -redutível, $π$ -invariante, aperiódica, recorrente de Harris, então $\forall x , P k ( x , \cdot) \to k \to \infty π$ .

A última e delicada condição é satisfeita nos casos da amostragem de Gibbs e do algoritmo Metropolis-Hastings .

Métodos de amostragem

Métodos de amostragem são usados para estimar a distribuição posterior (completa) dos parâmetros de um modelo. Entre eles, os métodos de Monte Carlo são muito precisos. No entanto, eles são caros do ponto de vista computacional e demoram muito para convergir. Eles também são limitados pelo tamanho da amostra, uma vez que se tornam insolúveis quando são muito grandes. Mesmo em pequenas amostras, calcular uma distribuição de probabilidade pode ser difícil. Existem várias abordagens para este problema, utilizadas para obter um conjunto de boas redes de amostragem da distribuição posterior.

Algoritmo Metropolis : O algoritmo Metropolis consiste em um passeio aleatório com uma correção para que cada novo valor extraído possa ser rejeitado se corresponder a um valor da função de integração menor que o ponto anterior, com probabilidade igual a um menos a razão entre estes valores. O processo aleatório é, portanto, concentrado nas áreas onde o integral tem valores mais elevados, daí a eficiência. No entanto, ao contrário dos métodos de Monte Carlo simples, em que os valores amostrados são estatisticamente independentes, no algoritmo Metropolis (e nas cadeias de Markov de Monte Carlo em geral) eles são autocorrelacionados.

Algoritmo Metropolis-Hastings : Hastings publicou uma generalização do algoritmo Metropolis (que ganhou o nome de algoritmo Metropolis-Hastings) que usa um processo aleatório básico (distribuição de proposições) que não é necessariamente do tipo ambulante.

Amostragem de Gibbs : requer que todas as distribuições condicionais da distribuição alvo sejam conhecidas corretamente e possam ser usadas para amostrá-las. Esse método se tornou popular porque, embora possa ser aplicado, não requer nenhuma configuração de algoritmo predefinida.

Amostragem de fatias : depende do princípio de que é possível amostrar uma distribuição uniformemente da região sob a curva de sua função densidade. Este método alterna entre amostrar uniformemente na direção vertical e amostrar a camada identificada pela posição vertical atual.

Metropolis Multiple Attempts : Esta é uma variação do algoritmo Metropolis-Hastings que permite várias tentativas em cada ponto. Isso permite que o algoritmo defina etapas maiores de forma sistemática, o que torna possível lidar com problemas com dimensões intrinsecamente importantes.

Método de relaxamento excessivo : uma versão de Monte Carlo dessa técnica pode ser considerada uma variação da amostragem de Gibbs; às vezes evita repetições da rota.

Método Híbrido / Hamiltoniano de Monte Carlo (HMC): implementa a dinâmica hamiltoniana na cadeia de Markov aumentando o espaço estudado com um espaço de tempo auxiliar. A densidade alvo então se torna a função da energia potencial e o tempo é gradualmente desenhado a partir de uma distribuição predeterminada condicionada no ponto xi, onde uma trajetória de energia constante é calculada e interrompida após um tempo arbitrário. Ao final da amostragem, os dados são descartados. O resultado final é alongar as etapas propostas, mantendo-as em regiões de alta densidade.

No U-Turn Sampling (NUTS): Variante do método HMC que permite evitar repetições em cadeia calculando de forma adaptativa o tempo das trajetórias.

Método MCMC de Langevin : O método MCMC de Langevin e outros métodos baseados no método gradiente (possivelmente na segunda derivada) do logaritmo da distribuição objetiva, propõem caminhos que são preferencialmente na direção da densidade de probabilidade mais alta.

Métodos baseados na mudança de dimensão: O método do salto reversível é uma variante do método Metropolis-Hastings que permite propor etapas que modificam a dimensão do espaço paramétrico em que opera o passeio aleatório. Este método foi proposto em 1995 pelo estatístico Peter Green, da University of Bristol. Os métodos MCMC que mudam a dimensionalidade têm sido usados há muito tempo em aplicações de física estatística, onde as distribuições baseadas no conjunto grande-canônico (por exemplo, quando o número de moléculas em uma caixa é variável) têm sido usadas para vários problemas. Alguma variação do método de salto reversível é necessária no caso de amostragem MCMC ou Gibbs em modelos Bayesianos não paramétricos, como aqueles envolvidos no processo de Dirichlet (um processo estocástico que pode ser pensado como uma distribuição de probabilidade cujo domínio em si é uma distribuição aleatória ) ou do processo de restaurante chinês, onde o número de componentes, clusters, etc. é deduzido automaticamente dos dados.

Construção de redes aleatórias e busca de padrões

O método Monte Carlo por cadeias de Markov é frequentemente utilizado em algoritmos que tratam de redes (biológicas ou não). Várias aplicações diferentes são possíveis, duas das quais são as principais: a geração de redes aleatórias e a classificação de elementos em grafos. Os exemplos tomados para ilustrar o uso de MCMCs a seguir serão baseados na biologia.

Redes aleatórias

O MCMC é frequentemente utilizado para gerar redes aleatórias servindo como modelos nulos, o mais próximo possível do acaso, mantendo as características básicas de uma rede estudada para permanecer comparável. Esses modelos nulos permitem, então, determinar se as características de uma rede estudada são estatisticamente significativas ou não.

O curso do método é simples: 2 arestas são levadas em consideração (A -> B; C -> D) e uma troca dos nós dessas arestas (A -> D; C -> B) é então considerada e aceita somente se as novas arestas ainda não existirem e não houver aresta cíclica (A -> A). O número de trocas consideradas geralmente segue a fórmula Q x E, onde E é o número de arestas de uma rede real (muitas vezes a rede estudada) e Q é um número alto o suficiente para garantir a aleatoriedade da rede de produtos, muitas vezes definida como 100 .

O uso do método Monte Carlo por cadeias de Markov para gerar um modelo nulo contra o qual determinamos a significância de um (ou mais) caractere (s) pode ser encontrado sob o nome de "algoritmo de comutação", com o "algoritmo de correspondência" sendo a alternativa na geração de redes aleatórias. Este último, que não utiliza o MCMC, também apresenta como desvantagem a presença de viés nas redes de produtos. Esses algoritmos são mais frequentemente usados em biologia para pesquisar padrões em redes, subgráficos compostos por um número limitado de nós e que são encontrados em um número muito grande de redes. Entre as ferramentas que utilizam o MCMC para gerar redes aleatórias estão mfinder, FANMOD, KAVOSH e NetMODE.

Pesquisa de padrão

Em relação ao uso de MCMC para a classificação de elementos em um gráfico, fala-se em particular de "Markov clustering" (MCL), um método de classificação não supervisionado baseado no conceito de "passeio aleatório", quase não necessitando de informações a priori para ser capaz de classificar os elementos de um gráfico. Mais especificamente, partindo de um nó, se “caminharmos” de nó em nó pelas bordas, tendemos a passar com mais frequência entre nós que estão dentro do mesmo grupo do que a fazer uma passagem uniforme entre todos os nós. Assim, ao aumentar a importância das arestas frequentemente cruzadas e diminuir a de menos arestas cruzadas, os grupos em uma rede são atualizados progressivamente.

Aplicação à biologia

Existem dois tipos principais de utilização de MCMC em biologia de sistemas , nomeadamente arranjos de genes e dinâmica molecular, que podem ser resumidos como um sistema de moléculas. Em ambos os casos, trata-se de compreender as interações complexas entre vários elementos. É por isso que o método MCMC é combinado com redes Bayesianas.

Redes bayesianas

As redes Bayesianas são comumente usadas em biologia e sistemas associados ao MCMC. Eles fornecem uma representação clara e compacta da distribuição de probabilidades comuns de sistemas. Seu uso em modelos gráficos tem várias vantagens. Primeiro, eles podem representar as relações / dependências causais entre as variáveis e, portanto, ser interpretados como um modelo causal que gera os dados. Além disso, as redes bayesianas são úteis para ajustar os parâmetros de um modelo de aprendizado de máquina, seja ele usado para realizar predições ou classificação de dados. A teoria de probabilidade bayesiana também se mostrou eficaz na descrição da incerteza e na adaptação do número de parâmetros ao tamanho dos dados. A representação e o uso da teoria da probabilidade em redes biológicas permite combinar conhecimento e dados de um domínio, expressar relações de causa e efeito, evitar sobreajuste de um modelo para treinar dados e aprender a partir de conjuntos de dados incompletos.

Redes Bayesianas Dinâmicas

O feedback é uma característica essencial de muitos sistemas biológicos. O que torna a criação de medições experimentais de séries temporais um desafio particularmente importante na modelagem de sistemas biológicos.

As redes bayesianas são adequadas para modelar loops de feedback, bem como séries temporais. Estas são as redes Bayesianas dinâmicas que consistem no uso de redes Bayesianas na modelagem de séries temporais ou loops de feedback. Nessas condições, as variáveis são indexadas pelo tempo e reproduzidas nas redes. De modelos ocultos de Markov e sistemas dinâmicos lineares são casos especiais de redes Bayesianas dinâmicas. Em modelos de Markov ocultos, há um conjunto oculto de nós (normalmente estados discretos), um conjunto de variáveis observadas e as fatias do gráfico não precisam ser temporais. Eles são freqüentemente usados para análise de sequência, em particular no caso de redes de genes.

Redes Bayesianas dinâmicas têm sido usadas para deduzir interações regulatórias genéticas de dados de chip de DNA, de algumas dezenas de pontos de tempo de um ciclo celular. Particularmente quando combinado com o MCMC, isso permitiu acesso ao desempenho de inferência da rede com diferentes tamanhos de conjuntos de treinamento, antecedentes e estratégias de amostragem.

Redes de genes

As redes gênicas são adequadas para modelar sistemas biológicos complexos e estocásticos. Eles representam a expressão de cada gene por uma variável que descreve a regulação entre os genes.

Nesse tipo de rede, a inferência de suas estruturas, por exemplo, a identificação de redes de regulação e sinalização a partir de dados, é o aspecto mais interessante. A distinção de correlação permite a elucidação das dependências entre as variáveis medidas e, assim, o aprendizado de relações desconhecidas e excelentes modelos preditivos. No entanto, aprender estruturas de modelo é difícil e geralmente requer um projeto experimental cuidadoso.

Dinâmica Molecular

O método clássico para simular a evolução das moléculas reagentes ao longo do tempo é baseado na hipótese do contínuo. Quando o número dessas moléculas reagindo em um conjunto de reações é da ordem do número de Avogadro, pode-se supor que essa concentração (número de moléculas no conjunto) seja uma variável real contínua. Nesse caso, a cinética clássica de ação de massa pode ser usada para descrever as taxas de reação. No entanto, quando o número dessas moléculas é da ordem de centenas ou milhares, não podemos mais usar a hipótese do contínuo. Portanto, em vez de concentrações de valor verdadeiro, precisamos considerar o número de moléculas inteiras. Outro efeito do baixo número de moléculas é que a cinética clássica de ação da massa não é mais válida. As taxas de reação não são mais determinísticas, portanto, uma abordagem probabilística é necessária. Em vez de levar em conta a quantidade de reagentes consumidos e produtos produzidos em um intervalo de tempo, precisamos considerar a probabilidade de que uma reação ocorra em um intervalo de tempo. Esta abordagem para modelar reações é conhecida como cinética estocástica.

Exemplos em biologia de sistemas

Os processos celulares em biologia de sistemas são frequentemente aleatórios devido ao baixo número de moléculas reagentes.

Modelos cinéticos estocásticos foram usados para explicar como uma população de células infectadas de E. coli poderia se dividir em subpopulações seguindo caminhos diferentes.
Foi demonstrado que a bifurcação fenotípica de células T infectadas com HIV-1 pode ser explicada pela presença de baixas concentrações moleculares e um loop de feedback transcricional estocástico.
Hensel et al. desenvolveram um modelo detalhando o crescimento intracelular de um vírus envolvido na estomatite para demonstrar que a expressão do gene estocástico contribui para a variação no rendimento viral.

Estimativa de parâmetro por MCMC

A cinética estocástica tornou-se um elemento básico para a modelagem de vários fenômenos em biologia de sistemas. Esses modelos, ainda mais do que modelos determinísticos, representam um problema difícil para estimar parâmetros cinéticos a partir de dados experimentais. Inicialmente, os parâmetros foram definidos em valores biologicamente plausíveis, depois ajustados a olho nu para que a simulação do modelo se assemelhe aos dados experimentais. Nesse caso, as estimativas dos parâmetros podem ser facilmente obtidas pelo ajuste dos mínimos quadrados ou pela estimativa da máxima verossimilhança. No entanto, a utilização de métodos estatísticos de Monte Carlo permitem a manutenção da estocasticidade do modelo durante a estimação desses parâmetros. Esses métodos de estimativa podem ser classificados em duas categorias bem conhecidas: métodos de máxima verossimilhança e métodos de inferência bayesiana.

Os métodos de inferência bayesiana tentam obter a distribuição posterior dos parâmetros, que pode então ser maximizada para obter estimativas posteriores máximas. A maioria dos métodos de inferência bayesiana são baseados em técnicas MCMC. A aplicação à biologia de sistemas não é exceção:

Rempala et al. usar inferência Bayesiana com MCMC para estimar parâmetros em um modelo específico de transcrição de genes.
Wilkinson et al. desenvolveram uma série de algoritmos de inferência Bayesiana, todos os quais usam métodos MCMC.
Autoregulação de genes procarióticos.
Modelos de transcrição de genes.
Expressão de RNA.
Dinâmica do mtDNA de uma única célula.

Veja também

Bibliografia

(pt) George Casella e Christian Robert , Apresentando Métodos de Monte Carlo com R , Springer-Verlag , col. "Do utilizador! Series ",2007, 283 p. ( ISBN 978-1-4419-1575-7 , leia online )
(pt) Christian Robert e George Casella , Métodos Estatísticos de Monte Carlo , Springer-Verlag , col. "Springer Textos em Estatística",2010

Notas e referências

(en) R. Milo , N. Kashtan , S. Itzkovitz e MEJ Newman , “ Na geração de gráficos uniforme ao acaso com sequências fixado grau ” , arXiv: cond-mat / 0312028 ,30 de maio de 2004( leia online , consultado em 11 de fevereiro de 2021 )
(em) NTL Tran , S. Mohan , Z. Xu e C.-H. Huang , “ Inovações atuais e desafios futuros da detecção de motivos de rede ” , Briefings in Bioinformatics , vol. 16, n o 3,1 ° de maio de 2015, p. 497-525 ( ISSN 1467-5463 e 1477-4054 , DOI 10.1093 / bib / bbu021 , ler online , acessado em 11 de fevereiro de 2021 )
(em) N. Kashtan S. Itzkovitz , R. Milo e U. Alon , " Efficient sampling algoritmo for estimar concentrações subgraph and Detecting network motifs " , Bioinformatics , vol. 20, n o 11,22 de julho de 2004, p. 1746–1758 ( ISSN 1367-4803 e 1460-2059 , DOI 10.1093 / bioinformatics / bth163 , lido online , acessado em 11 de fevereiro de 2021 )
(em) S. Wernicke e F. Rasche , " FANMOD uma ferramenta para detecção rápida de padrão de rede " , Bioinformatics , vol. 22, n o 9,1 ° de maio de 2006, p. 1152–1153 ( ISSN 1367-4803 e 1460-2059 , DOI 10.1093 / bioinformatics / btl038 , ler online , acessado em 11 de fevereiro de 2021 )
(em) Zahra Razaghi Moghadam Kashani , Hayedeh Ahrabian , Elahe Elahi e Abbas Nowzari-Dalini , " Kavosh: um novo algoritmo para encontrar motivos de rede " , BMC Bioinformatics , vol. 10, n o 1,4 de outubro de 2009, p. 318 ( ISSN 1471-2105 , PMID 19799800 , PMCID PMC2765973 , DOI 10.1186 / 1471-2105-10-318 , ler online , acessado em 11 de fevereiro de 2021 )
(em) Xin Li , Rebecca J. Stones , Haidong Wang e Hualiang Deng , " NetMODE: Pattern Detection Network without Nauty " , PLoS ONE , vol. 7, N o 12,18 de dezembro de 2012, e50093 ( ISSN 1932-6203 , PMID 23272055 , PMCID PMC3525646 , DOI 10.1371 / journal.pone.0050093 , ler online , acessado em 11 de fevereiro de 2021 )
(em) Stijn van Dongen, " Graph Clustering by Flow Simulation " , tese de doutorado, University of Utrecht ,Maio de 2000
Husmeier, Dirk. , Modelagem Probabilística em Bioinformática e Informática Médica , Springer-Verlag London Limited,2005( ISBN 978-1-84628-119-8 e 1-84628-119-9 , OCLC 981318762 , leia online )
(in) Ankur Gupta e James B. Rawlings , " Comparison of parameter estimation methods in stochastic chemical cinetic models: Examples in systems biology " , AIChE Journal , Vol. 60, n o 4,abril de 2014, p. 1253–1268 ( PMID 27429455 , PMCID PMC4946376 , DOI 10.1002 / aic.14409 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Michael B. Elowitz , Arnold J. Levine , Eric D. Siggia e Peter S. Swain , " Stochastic gene expression in a single cell ", Science (New York, NY) , vol. 297, n o 5584,16 de agosto de 2002, p. 1183–1186 ( ISSN 1095-9203 , PMID 12183631 , DOI 10.1126 / science.1070919 , lido online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
William J. Blake , Mads KAErn , Charles R. Cantor e JJ Collins , “ Noise in ekaryotic gene expression ”, Nature , vol. 422, n o 6932,10 de abril de 2003, p. 633-637 ( ISSN 0028-0836 , PMID 12687005 , DOI 10.1038 / nature01546 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Jonathan M. Raser e Erin K. O'Shea , “ Control of stochasticity in ekaryotic gene expression ”, Science (New York, NY) , vol. 304, n o 5678,18 de junho de 2004, p. 1811–1814 ( ISSN 1095-9203 , PMID 15166317 , PMCID 1410811 , DOI 10.1126 / science.1098641 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
HH McAdams e A. Arkin , “ Stochastic mecanismos in gene expression ”, Proceedings of the National Academy of Sciences dos Estados Unidos da América , vol. 94, n o 3,4 de fevereiro de 1997, p. 814–819 ( ISSN 0027-8424 , PMID 9023339 , PMCID PMC19596 , DOI 10.1073 / pnas.94.3.814 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
A. Arkin , J. Ross e HH McAdams , " Stochastic kinetic analysis of developmental pathway bifurcation in fhage lambda-infectado Escherichia coli cells ", Genetics , vol. 149, n o 4,Agosto de 1998, p. 1633-1648 ( ISSN 0016-6731 , PMID 9691025 , PMCID 1460268 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Leor S. Weinberger , John C. Burnett , Jared E. Toettcher e Adam P. Arkin , “ Stochastic gene expression in a lentiviral positive-feedback loop: HIV-1 Tat fluctuations drive phenotypic diversidade ”, Cell , vol. 122, n o 229 de julho de 2005, p. 169–182 ( ISSN 0092-8674 , PMID 16051143 , DOI 10.1016 / j.cell.2005.06.006 , lido online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Sebastian C. Hensel , James B. Rawlings e John Yin , “ Modelagem cinética estocástica do crescimento intracelular do vírus da estomatite vesicular ”, Bulletin of Mathematical Biology , vol. 71, n o 7,outubro de 2009, p. 1671-1692 ( ISSN 1522-9602 , PMID 19459014 , PMCID 3169382 , DOI 10.1007 / s11538-009-9419-5 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Grzegorz A. Rempala , Kenneth S. Ramos e Ted Kalbfleisch , “ Um modelo estocástico da transcrição de genes: um pedido para L1 eventos de retrotransposição ”, Journal of Theoretical Biology , vol. 242, n o 1,7 de setembro de 2006, p. 101-116 ( ISSN 0022-5193 , PMID 16624324 , DOI 10.1016 / j.jtbi.2006.02.010 , lido on-line , acessado 14 de fevereiro de 2021 )
Daniel A. Henderson , Richard J. Meninos , Kim J. Krishnan e Conor Lawless “ Bayesian Emulação e Calibração de um modelo de computador estocástica de DNA mitocondrial supressões no substância negra Neurons ”, Jornal da Associação Americana de Estatística , vol . 104, n o 485,Março de 2009, p. 76–87 ( ISSN 0162-1459 e 1537-274X , DOI 10.1198 / jasa.2009.0005 , lido online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
A. Golightly e DJ Wilkinson , “ Inferência Bayesiana para modelos de difusão multivariados não lineares observados com erro ”, Computational Statistics & Data Analysis , vol. 52, n o 3,Janeiro de 2008, p. 1674–1693 ( ISSN 0167-9473 , DOI 10.1016 / j.csda.2007.05.019 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
(em) Darren J. Wilkinson , Stochastic Modeling for Systems Biology , 3,7 de dezembro de 2018( ISBN 9781351000918 , DOI 10.1201 / 9781351000918 , leia online )
Andrew Golightly e Darren J. Wilkinson , “ Bayesian parâmetro inferência para modelos de rede bioquímicos estocásticos usando partícula cadeia de Markov de Monte Carlo ”, Interface de foco , vol. 1, n o 6,6 de dezembro de 2011, p. 807–820 ( ISSN 2042-8901 , PMID 23226583 , PMCID 3262293 , DOI 10.1098 / rsfs.2011.0047 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Andrew Golightly e Darren J. Wilkinson , “ Inferência sequencial bayesiana para modelos de rede bioquímica cinética estocástica ”, Journal of Computational Biology: A Journal of Computational Molecular Cell Biology , vol. 13, n o 3,Abril de 2006, p. 838-851 ( ISSN 1066-5277 , PMID 16706729 , DOI 10.1089 / cmb.2006.13.838 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Tommaso Mazza , Gennaro Iaccarino e Corrado Priami , “ Snazer: as simulações e analisador de redes ”, BMC systems biology , vol. 4,7 de janeiro de 2010, p. 1 ( ISSN 1752-0509 , PMID 20056001 , PMCID 2880970 , DOI 10.1186 / 1752-0509-4-1 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
S. Reinker , RM Altman e J. Timmer , “ estimativa de parâmetros em reacções bioquímicas estocásticos ”, IEE Proceedings - Biologia de Sistemas , vol. 153, n o 4,2006, p. 168 ( ISSN 1741-2471 , DOI 10.1049 / ip-syb: 20050105 , lido online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Ido Golding , Johan Paulsson , Scott M. Zawilski e Edward C. Cox , “ Real-time kinetics of gene activity in individual bactéria ”, Cell , vol. 123, n o 6,16 de dezembro de 2005, p. 1025–1036 ( ISSN 0092-8674 , PMID 16360033 , DOI 10.1016 / j.cell.2005.09.031 , ler online , acessado em 14 de fevereiro de 2021 )
Suresh Kumar Poovathingal e Rudiyanto Gunawan , “ Métodos de estimativa de parâmetros globais para sistemas bioquímicos estocásticos ”, BMC Bioinformatics , vol. 11, n o 1,6 de agosto de 2010( ISSN 1471-2105 , DOI 10.1186 / 1471-2105-11-414 , lido online , consultado em 14 de fevereiro de 2021 )