A proteína ATM (em inglês ataxia telangiectasia mutada ) é a proteína mutada na síndrome da ataxia telangiectasia . Ele repara quebras de fita dupla no DNA causadas por ataques físicos ou processos fisiológicos.
A primeira descrição de pacientes com síndrome de ataxia-telangiectasia foi publicada em 1926 por Syllaba e Henner. Denise Louis-Bar também relatou um caso em 1941 e deu o nome à doença. Foi em 1958 que se mencionou o caráter hereditário e familiar da doença. O fato de a ataxia-telangiectasia ser hereditária autossômica recessivamente presumia que apenas um gene estava envolvido na doença. Análise do genoma de pacientes afectados tornou possível localizar um gene envolvido no 11 th cromossoma humano. Este trabalho permitiu identificar e sequenciar o gene mutado na ataxia-telangiectasia por clonagem posicional em 1995.
O gene ATM abrange aproximadamente 150 kb de DNA genômico no locus 11q22-23, contém 66 exons e produz um transcrito emendado de 13 kb. ATM faz parte da superfamília da PI-3-quinase, possuindo um domínio catalítico conservado semelhante à PI-3-quinase em seu terminal carboxi. A diferença é que a ATM é mais uma proteína quinase do que uma lipídio quinase, assim como ATR e DNA-PK, que fazem parte do mesmo subgrupo. A proteína ATM tem 3056 aminoácidos para um peso de 350 kD. É uma serina treonina quinase detectável em todos os tecidos, mas mais fortemente no baço, timo, testículos e células de Purkinje. Sua expressão é nuclear em fibroblastos, linfócitos e células gonadais, ao passo que está localizada no citoplasma em células de Purkinje e células endoteliais.
A proteína ATM é ativada como resultado de uma quebra de fita dupla no DNA, embora sinais que não causam uma quebra de fita dupla também possam ativá-la (UV, óxido nítrico, privação de nutrientes). Quando esse tipo de quebra ocorre no DNA, o complexo MRN (Mre11 / Rad50 / Nbs1) é recrutado para o local do DNA danificado e, por sua vez, recruta a proteína ATM. Este, normalmente presente na célula na forma de um dímero inativo, se auto-fosforila no nível de serina de 1981, resultando em desdimerização e ativação de ATM. Em seguida, ele fosforila H2AX, uma variante da família das histonas, que recruta várias proteínas no sítio de DNA danificado que são subsequentemente fosforiladas por ATM, incluindo 53BP1, BRCA1, Chk1 e Chk2, 17 .
Esses substratos de ATM irão então induzir a parada do ciclo celular e a ativação de checkpoints, dois processos que permitirão o reparo do DNA danificado. Se o DNA for irreparável, os processos de apoptose dependentes de ATM entrarão em ação para evitar que a célula sobreviva. Em células endoteliais e células de Purkinje do cerebelo, a ATM ativará vias de sobrevivência como a do NF-kB para evitar que a célula entre em apoptose muito rapidamente 8 .
A ATM torna possível reparar quebras de fita dupla no DNA que ocorrem durante agressões físicas, como radiação ionizante, por meio da ativação de dois mecanismos: a recombinação homóloga entre duas moléculas irmãs de DNA e a junção não homóloga das fitas quebradas (NHEJ). Esses mecanismos são induzidos pela ativação de vários substratos ATM: Chk1 e Chk2 ativando checkpoints do ciclo celular, c-Abl ativando o processo de recombinação homóloga, BRAC1, que está envolvido no reparo do DNA e p. 53 , um fator de transcrição que ativa genes para reparo de DNA, parada do ciclo celular e apoptose.
O ATM está envolvido na meiose porque repara quebras de fita dupla no DNA que ocorrem durante a recombinação homóloga durante a meiose I. Também atua na manutenção e na autorrenovação das células-tronco germinativas nos túbulos seminíferos dos testículos. ATM também é importante para o sistema imunológico porque repara quebras de fita dupla que ocorrem durante a recombinação V (D) J. Este último é, na verdade, um rearranjo do genoma de linfócitos B e T imaturos que possibilita a produção de um único clone de linfócito 11 , 19 .
Ao nível das células de Purkinje do cerebelo, acredita-se que a proteína ATM tenha um papel na síntese de antioxidantes que lutam contra o estresse celular e a neurodegeneração.
Uma mutação de um único alelo no gene ATM é um fator de risco para câncer de mama , enquanto uma mutação em ambos os alelos resulta em ataxia telangiectasia ou síndrome de Louis-Bar .
A ataxia telangiectasia é uma doença autossômica recessiva com incidência de um em 300.000 nascimentos. Manifesta-se por lesão neurológica, ou seja, ataxia cerebelar progressiva, causada pela degeneração das células de Purkinje, a partir dos dois anos de idade e manifestando-se por má coordenação, tremores e distúrbios do equilíbrio. Também são observadas telangiectasias (rompimento de pequenos vasos sanguíneos), esterilidade completa, radiossensibilidade, deficiência imunológica com infecções respiratórias graves e maior suscetibilidade ao câncer (#Notas e referências | 8). Cerca de 10 a 15% das pessoas com ataxia-telangiectasia desenvolverão linfoma ou leucemia antes ou durante a adolescência.