Distrofina

A distrofina é uma proteína normalmente presente na membrana celular de todas as fibras musculares (lisas, estriadas ou cardíacas) principalmente. É essencial para manter a arquitetura celular. É codificado pelo gene DMD , localizado no cromossomo X humano .

Expressão

A distrofina é uma proteína subsarcolêmica, portanto, presente abaixo das membranas celulares. É expresso em células lisas, estriadas e do músculo cardíaco, bem como nas células de Purkinje e retinianas . É expresso constitutivamente nessas células.

Um defeito na expressão da distrofina leva a patologias mais ou menos graves, chamadas distrofinopatias, incluindo miopatias de Duchenne e Becker .

O gene que codifica a distrofina, DMD , é o gene mais longo em humanos. É transportado pelo cromossomo X e tem 2300 kb. Ele codifica um mRNA de 14 Kb. Ele contém 79 exons e 7 promotores alternativos: há, portanto, um splicing alternativo do gene da distrofina levando a 7 isoformas diferentes da distrofina. Cada um desses promotores é expresso diferencialmente dependendo do tipo de célula.

A proteína em si tem cerca de 400 KDa. Liga os filamentos de actina ao seu domínio N-Terminal e ao seu domínio C-Terminal, o complexo DAPC (Dystrophin Associated Protein Complex). Ele estabiliza este complexo por sua presença. É usado para manter a arquitetura das fibras musculares, servindo como um ponto de ancoragem para proteínas extracelulares e proteínas dentro do citoesqueleto interno da célula.

Papel nas miopatias

Diferentes mutações podem aparecer no gene da distrofina:

• Mutações que resultam em ausência de proteína (devido a uma inserção, exclusão criando um salto de quadro de leitura e o aparecimento de um códon de parada). Nesse caso, a proteína não será expressa (será imediatamente degradada pelo proteassoma). Em seguida, temos a distrofia muscular de Duchenne . É caracterizada por um enfraquecimento progressivo da musculatura dos membros e do tronco, resultando em grave incapacidade motora e cardiorrespiratória, geralmente após os 10-13 anos de idade. Os meninos são os mais afetados por esta doença. Filhas heterozigotas para o gene mutado são portadoras saudáveis, mas podem transmitir a doença. Apenas as filhas homozigotas (carregando 2 genes mutados) para a doença poderiam ser afetadas, mas o pai teria que ter a doença. É uma doença ligada ao cromossomo X, com transmissão recessiva. Atinge 1 em 3.500 meninos ao nascer.
• Mutações que dão uma proteína truncada (portanto, devido a uma inserção ou deleção que não induz um salto de quadro de leitura ou uma mutação de falso sentido ). A proteína está truncada, mas parcialmente funcional. Temos distrofia muscular de Becker .

Mutações nesta proteína também podem causar cardiomiopatias.

Notas e referências

1. Hoffman EP, Brown Jr. RH, Kunkel LM, Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus , Cell, 1987; 51: 919-928
2. Koenig M, Hoffman EP, Bertelson CJ et al. Clonagem completa do cDNA da distrofia muscular de Duchenne (DMD) e organização genômica preliminar do gene DMD em indivíduos normais e afetados , Cell, 1987; 50: 509-517
3. Rybakova IN, Patel JR, Ervasti JM, O complexo de distrofina forma uma ligação mecanicamente forte entre o sarcolema e a actina costamérica , J Cell Biol, 2000; 150: 1209-1214