Geldanamicina

Geldanamicina
Geldanamycin.svg
Estrutura da gladanamicina
Identificação
N o CAS 30562-34-6
N o RTECS LX8920000
PubChem 5288382
ChEBI 5292
SORRISOS CO [C @ H] 1C [C @ H] (C) CC2 = C (OC) C (= O) C = C (NC (= O) \ C (C) = C \ C = C / [C @ H] (OC) [C @@ H] (OC (N) = O) \ C (C) = C \ [C @ H] (C) [C @ H] 1O) C2 = O
PubChem , vista 3D
InChI Padrão InChI: vista 3D
InChI = 1S / C29H40N2O9 / c1-15-11-19-25 (34) 20 (14-21 (32) 27 (19) 39-7) 31-28 (35) 16 (2) 9- 8-10-22 (37-5) 26 (40-29 (30) 36) 18 (4) 13-17 (3) 24 (33) 23 (12-15) 38-6 / h 8-10,13 - 15,17,22-24,26,33H, 11-12H2,1-7H3, (H2,30,36) (H, 31,35) / b10-8-, 16-9 +, 18-13 + / t15 -, 17 +, 22 +, 23 +, 24-, 26 + / m1 / s1
Padrão InChIKey:
QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N
Propriedades quimicas
Fórmula bruta C 29 H 40 N 2 O 9
Massa molar 560,6359 ± 0,0291  g / mol
C 62,13%, H 7,19%, N 5%, O 25,68%,
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário.

A geldanamicina é um antibiótico da família da ansamicina à benzoquinona que inibe a proteína Hsp90 por ocupar o sítio de ligação do ADP / ATP . Esta proteína desempenha um papel importante na regulação do ciclo celular , no crescimento e na sobrevivência das células perante estímulos, nomeadamente estímulos térmicos, apoptose , angiogénese e oncogénese .

A gelanamicina foi encontrada em Streptomyces hygroscopicus , uma bactéria do gênero Streptomyces . Este é um policetido macrociclo sintetizado por sintase de policido de tipo I . Os genes gelA, gelB e gelC codificam a policetídeo sintase. O último é primeiro carregado com ácido 3-amino-5-hidroxibenzóico (AHBA) e, em seguida, usa malonil-CoA , metilmalonil-CoA e metoximalonil-CoA para produzir progeldanamicina, um precursor da geldanamicina. Este intermediário subsequentemente passa por várias etapas para produzir geldanamicina, como hidroxilação , metilação , carbamilação e oxidação .

A gelanamicina induz, nas células tumorais, a degradação de proteínas alteradas por mutações, em particular em relação ao gene Src , ao cromossomo Filadélfia e ao fator p53 , preferencialmente em proteínas normais. Este efeito é mediado pela proteína Hsp90. Apesar do seu potencial antitumoral geldanamicina importante tem vários inconvenientes importantes que impedem a sua utilização como um medicamento , em particular, a hepatotoxicidade , que levou ao desenvolvimento de semelhante substituído no átomo de carbono n o  17: a tanespimycin (17-AAG) e o alvespimycine (17 -DMAG) .

Notas e referências

  1. Folha Sigma-Aldrich do composto Geldanamicina de Streptomyces hygroscopicus ≥ 98% (HPLC), pó , consultada em 23 de agosto de 2013.
  2. massa molecular calculada de "  pesos atômicos dos elementos 2007  " em www.chem.qmul.ac.uk .
  3. (em) Theodor W. Schulte, Akinaga Shiro Shiro Soga, William Sullivan, Bridget Stensgård David Toft e Leonard M. Neckers4 , "  Antibiótico radicicol se liga ao domínio N-terminal de Hsp90 biológico significativo e compartilha atividades com geldanamicina  " , Cell Stress Chaperones , vol.  3, n o  2 Junho de 1998, p.  100-108 ( ler online ) DOI : 10.1379 / 1466-1268 (1998) 003 <0100: ARBTTN> 2.3.CO; 2 PMID 9672245
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