| Histona 4, família 3 | ||
| Principais características | ||
|---|---|---|
| Símbolo | H4F3 | |
| Locus | 3 q13.13 | |
A histona H4 é uma das cinco proteínas histonas principais envolvidas na estrutura da cromatina em células eucarióticas . Com um domínio globular primário e uma longa cauda N-terminal , o H4 é um dos componentes do nucleossomo na estrutura da cromatina em "cordão de pérola". As proteínas histonas são altamente modificadas pós-tradução. As modificações covalentes incluem acetilação e metilação das caudas N-terminais. Essas modificações podem alterar a expressão dos genes.localizado no DNA associado ao octâmero de histona. Essas alterações são chamadas de marcas de histonas e fazem parte do código das histonas, um mecanismo epgenético chave da regulação da transcrição. A histona H4 é uma proteína importante na estrutura e função da cromatina. Acredita-se que suas variantes de sequência e estados de modificação variáveis desempenham um papel na regulação dinâmica e de longo prazo dos genes.
A histona H4 é codificada por vários genes em diferentes loci, incluindo: HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4K, HIST1H4K, HIST1H4K, HIST1H4K, HIST1H4K, HIST1H4K, HIST1H4K.
As proteínas histonas estão entre as proteínas eucarióticas mais bem preservadas. Por exemplo, as sequências de aminoácidos da histona H4 de ervilha e vaca diferem apenas em 2 de 102 posições. Essa conservação evolutiva sugere que as funções das proteínas histonas envolvem quase todos os seus aminoácidos, portanto, qualquer mudança é deletéria para a célula. A maioria das mudanças nas sequências de histonas são letais. os poucos que não são causam mudanças no padrão de expressão do gene, bem como outras anormalidades.
A histona H4 é uma proteína de 102 a 135 aminoácidos que compartilha um motivo estrutural , chamado de dobramento de histona, composto de três hélices alfa conectadas por duas alças. As proteínas histonas H3 e H4 ligam-se para formar um dímero H3-H4. Dois desses dímeros H3-H4 se combinam para formar um tetrâmero. Este tetrâmero ainda se combina com dois dímeros H2a-H2b para formar o núcleo octâmero de histona compacto.
A histona H4 é uma das proteínas de evolução mais lenta e não parece haver nenhuma variante de sequência conhecida da histona H4, ao contrário de outras histonas. No entanto, existem genes H4 que são expressos constitutivamente ao longo do ciclo celular e que codificam proteínas cuja sequência é idêntica à do H4 principal. A razão para a ausência de variantes de sequência permanece obscura.
O peptídeo de crescimento osteogênico (peptídeo Ggrowth osteogênico , OGP) é um peptídeo de 14 aa produzido a partir da tradução de um mRNA alternativo para a histona H4, que compartilha a sequência C-terminal ALKRQGRTLYGFGGda histona H4. É encontrado na circulação humana e em ratos, bem como na regeneração da medula óssea. No soro sanguíneo, ele se liga a α2M junto com duas outras proteínas de ligação que ainda não foram claramente identificadas. Um receptor específico não foi identificado, mas algumas vias de sinalização envolvidas em sua função de regeneração óssea foram elucidadas.
Os organismos eucarióticos podem produzir pequenas quantidades de variantes especializadas de histonas, cuja sequência de aminoácidos difere da sequência principal. Essas variantes, exibindo várias modificações covalentes no terminal N, podem ser adicionadas às histonas, permitindo diferentes estruturas de cromatina necessárias para a função e compactação do DNA em eucariotos superiores. Modificações possíveis incluem metilação (mono-, di ou tri-metilação) ou acetilação em resíduos de cauda de histona.
A metilação da histona ocorre nos resíduos de aminoácidos arginina, lisina e histidina. Mono-, di ou tri-metilação foi encontrada nas histonas H2A, H3 e H4. A metilação de histonas tem sido associada a várias funções celulares, como transcrição, replicação de DNA e resposta a danos ao DNA, incluindo reparo, formação de heterocromatina e reprogramação de células somáticas. Dentre essas funções biológicas, a repressão e ativação da transcrição são as mais estudadas. Estudos demonstraram que a metilação de H4R3 por PRMT1 (uma histona metiltransferase) parece ser essencial in vivo para estabelecer ou manter uma ampla gama de alterações de cromatina "ativas", daí a sugestão de que esta marca seja. A metilação da histona H4 por PRMT1 também é suficiente para permitir a acetilação subsequente na cauda N-terminal. No entanto, a acetilação de H4 inibe sua metilação por PRMT1.
Acredita-se que a acetilação das histonas relaxa a heterocromatina condensada, pois a carga negativa dos grupos acetila pode repelir cargas negativas dos grupos fosfato no DNA, reduzindo assim a afinidade de ligação da histona ao DNA. Esta hipótese foi validada pela descoberta da atividade da histona acetiltransferase (HAT) de vários complexos ativadores de transcrição. A acetilação das histonas influencia a estrutura da cromatina de várias maneiras. Primeiro, ele pode funcionar como uma marca para a ligação de proteínas contendo áreas que reconhecem caudas acetiladas. Em segundo lugar, pode bloquear a atividade dos remodeladores da cromatina. Terceiro, ele neutraliza as cargas positivas das lisinas. A acetilação da histona H4 na lisina 16 (H4K16Ac) é particularmente importante para a estrutura e função da cromatina em vários eucariotos e é catalisada por histona lisina acetiltransferases (HATs) específicas. H4K16 é de particular interesse porque é o único local acetilável da cauda H4 N-terminal e pode influenciar a formação de uma estrutura compacta de cromatina de ordem superior. A hipoacetilação do H4K16 parece causar um atraso no recrutamento de proteínas do reparo do DNA para sítios de danos ao DNA em um modelo de camundongo da síndrome progeria Hutchinson Gilford, envelhecimento prematuro. O H4K16Ac também desempenha um papel na ativação da transcrição e na manutenção da eucromatina. Outra acetilação também foi recentemente identificada, o H4K20ac, e está associada à repressão da expressão gênica.