Mifepristone | |
Identificação | |
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N o CAS | |
N o ECHA | 100.127.911 |
Código ATC | G03 |
DrugBank | DB00834 |
PubChem | 55245 |
SORRISOS |
CC # CC1 (CCC2C1 (CC (C3 = C4CCC (= O) C = C4CCC23) C5 = CC = C (C = C5) N (C) C) C) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C29H35NO2 / c1-5-15-29 (32) 16-14-26-24-12-8-20-17-22 (31) 11-13-23 (20) 27 ( 24) 25 (18-28 (26,29) 2) 19-6-9-21 (10-7-19) 30 (3) 4 / h6-7,9-10,17,24-26,32H, 8,11-14,16 , 18H2,1-4H3 / t24-, 25 +, 26-, 28-, 29- / m0 / s1 |
Propriedades quimicas | |
Fórmula bruta |
C 29 H 35 N O 2 [Isômeros] |
Massa molar | 429,5937 ± 0,0265 g / mol C 81,08%, H 8,21%, N 3,26%, O 7,45%, |
Propriedades físicas | |
Fusão T ° | 191 a 196 ° C |
Solubilidade | álcoois, pouca terra. na água |
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | |
O mifepristone ou RU486 é um esteróide sintético que atua como um antagonista do receptor para a progesterona . É utilizado em mulheres como abortivo , para aborto químico no início da gravidez (nome comercial comum: Mifégyne ).
Nos Estados Unidos, o produto também foi aprovado para o tratamento da síndrome de Cushing pelafevereiro de 2012. Comercializado como Korlym pela Corcept Therapeutics, esta versão do produto também está sendo desenvolvida para o tratamento da depressão psicótica .
Hormônio esteróide antiprogestacional derivado da noretindrona , liga-se especificamente ao receptor da progesterona e inibe sua ação, em particular no útero . A progesterona (do latim " pro " e promotor de " gestare " : gravidez) é o hormônio que garante a manutenção da gravidez por suas ações nas estruturas uterinas. O mifepristone irá bloquear a ação progestacional em seus receptores mucosos e, assim, dificultar o desenvolvimento embrionário e levar ao desprendimento e eliminação do revestimento uterino (em um processo semelhante ao que acontece durante a menstruação ). É muito provável que o mifepristone, graças ao seu ciclo aromático extremamente ativado , seja capaz de captar agentes oxidantes ( peroxinitritos ) permitindo o necessário enfraquecimento do sistema imunológico, enfraquecimento que normalmente permite evitar a rejeição do embrião. A ação do mifepristone requer uma segunda etapa (geralmente dois dias após a ingestão inicial do anti-progestógeno) uma prostaglandina ( geralmente misoprostol ) que causará contrações uterinas e promoverá a eliminação da membrana mucosa e do embrião. A expulsão geralmente ocorre meio dia após a ingestão da prostaglandina. O método é eficaz em 95% dos casos quando a medicação é bem seguida.
Em 1979, R. Deraedt, D. Philibert e G. Teutsch, pesquisadores dos laboratórios Roussel-Uclaf , trabalharam em um projeto de antiglucocorticóides com o objetivo de antagonizar os efeitos nocivos dos glicocorticóides. Eles resultam em uma série de poderosos antiglucocorticóides patenteados em seus nomes pela Roussel-UCLAF; um dos mais interessantes é RU 38486 (de acordo com as iniciais do laboratório e a numeração cronológica das sínteses) ou RU 486. Mas esses produtos também são antiprogesteronas e em menor grau anti-andrógenos.
Étienne-Émile Baulieu , assessor da Roussel-Uclaf, ele próprio se deixa seduzir pela atividade antiprogesterona do produto e fará um teste rápido em onze gestantes em Genebra : os resultados são promissores. Este aqui a apresenta em19 de abril de 1982na Academia de Ciências, como alternativa ao aborto por sucção (única técnica de aborto conhecida na época). O mundo científico ficou muito interessado na descoberta, e Roussel-Uclaf assinou um acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) em 1983, então com a ONG americana Population Council . Inicialmente acoplado à prostaglandina , o RU 486 é associado a partir de 1991, após morte por infarto de um paciente, ao citoteca . Mas a molécula provoca protestos de círculos hostis ao aborto na França e nos Estados Unidos . No entanto, o mifepristone foi comercializado na França em23 de setembro de 1988, na Grã-Bretanha em 1991 e na Suécia em 1992 . Diante da recusa da Roussel-Uclaf em comercializá-la na China, a pílula é copiada pelas autoridades de Pequim. Nos Estados Unidos, a molécula está listada em6 de junho de 1989pela Food and Drug Administration , entre os produtos proibidos de importação. Os seus direitos concedidos gratuitamente ao Population Council para o mercado americano, pela Roussel-UCLAF, a16 de maio de 1994, a pílula foi comercializada nos Estados Unidos em 2000.
Propriedade do grupo Hoechst após a aquisição da Roussel-UCLAF, a pílula abortiva foi abandonada em 1997 pelo grupo alemão. Cede, assim, às ameaças de boicote de todos os seus produtos por ativistas antiaborto, principalmente em território americano, mas também resolvendo a oposição moral duradoura dos líderes alemães que encontraram uma notificação formal do ministro da Saúde Claude Évin quando eles tentou impedir sua comercialização na França em 1988. A Hoechst então cede todos os direitos de produção e comercialização da pílula gratuitamente a Édouard Sakiz, ex-chefe da Roussel-Uclaf e co-descobridor da molécula, que a produz por meio de um novo empresa independente, Exelgyn.
Ainda hoje muito polêmico pelos movimentos “ pró- vida ”, diz respeito a 30% das interrupções voluntárias da gravidez (aborto) na França (aumentando constantemente com a experiência das equipes médicas dos centros ortogenéticos).
Dentro agosto de 2009, na Itália , os bispos pedem aos médicos que se recusem a prescrever o RU 486. Segundo o cardeal Angelo Bagnasco , presidente da Conferência Episcopal Italiana, o RU 486 levará "a considerar o aborto como método anticoncepcional. "
O RU 486 é considerado um abortivo eficaz, cujo mecanismo de ação está estabelecido há quase 30 anos. É usado em:
RU 486 pode ser usado sozinho desde as primeiras semanas de gravidez e até cinco semanas de gestação (49 dias), ou em combinação com prostaglandinas por até nove semanas de amenorreia (63 dias). Em ambos os casos, é uma dose oral única, tradicionalmente 600 mg de mifepristona (MIFEGYNE, MIFFEE) para a ação antiprogestativa (terminação). Se necessário, é seguido 36 a 48 horas depois com uma prostagladina sob supervisão médica: 400 ug de misoprostol oral (GYMISO ou MISOONE) ou 1 mg de gemeprost por via vaginal.
Vantagens e desvantagens do aborto médicoO método não requer cirurgia ou anestesia e não apresenta os riscos mencionados pelos métodos de aspiração (trauma no útero, colo do útero, risco subsequente de esterilidade , gravidez ectópica , etc. ). O aborto medicamentoso com mifepristone pretende ser barato e acessível: uma vez que não requer uma plataforma técnica cirúrgica especializada e não requer um ato médico específico, o aborto médico ocorre em privado e dá a impressão de um aborto espontâneo. Apoio psicológico deve ser oferecido.
Em comparação com a aspiração, este método leva em média 1 a 2 dias para ser concluído. A falha do tratamento pode ocorrer em menos de 5% dos casos (ou seja, uma taxa comparável aos abortos por sucção) .
Um futuro meio de contracepção de emergência?Estudos antigos (anteriores a 2000) mostraram que uma dose de mifepristone tem a mesma eficácia que tomar 1,5 mg de levonorgestrel como contracepção pós-coito dentro de cinco dias após a relação sexual. Dois estudos dão 100% de eficácia com uma dose alta ( 600 mg ), outro obtém o mesmo resultado com apenas 10 mg .
No entanto, na década de 2010, uma nova molécula ( acetato de ulipristal ) superou em muito essa eficácia para a anticoncepção de emergência . Isso ocorre porque o acetato de ulipristal tem atividade antiprogesterona por até 5 dias após a relação sexual. Esta é uma dose única de 30 mg administrada por via oral e comercializada sob o nome EllaOne na Europa (dispensa gratuita nas farmácias).
Contra-indicações e efeitos colaterais Contra-indicaçãoUma vez que RU 486 se liga não apenas aos receptores de glicocorticóides, mas a outros receptores nucleares ( receptores de progesterona em particular), a molécula produz vários efeitos. Isso se deve a uma dosagem relativamente grande usada para produzir um aborto medicamentoso (200 mg em dose única). No entanto, permanece bem tolerado devido à elevada margem terapêutica desta molécula (dose máxima de 20 mg / kg / dia).
Os efeitos colaterais mais graves conhecidos são (1) uma reação alérgica, (2) uma erupção cutânea, (3) inchaço localizado da face e / ou laringe que pode ser acompanhado por urticária. Excepcionalmente, são conhecidos casos graves ou fatais de choque tóxico ou séptico.
Entre os efeitos colaterais relatados, existem
Tomar um segundo medicamento (comprimido de misoprostol ) por via oral ajuda a limitar esses efeitos colaterais.
O RU 486, como a ocitocina , também pode ser usado em certos casos de partos a termo para facilitar partos difíceis e minimizar a dor no recém-nascido. No entanto, as precauções habituais são essenciais.
O RU 486 (mifepristone) é oferecido para o tratamento de miomas uterinos em alguns países em desenvolvimento, incluindo a Índia. Para esse uso, a revisão Cochrane enfatiza o benefício de parar o sangramento e melhorar a qualidade de vida das mulheres. Por outro lado, nenhum benefício na redução do volume de miomas é observado. Nesta patologia, moléculas receptoras de progesterona mais seletivas (incluindo acetato de ulipristal ) são preferidas para o tratamento medicamentoso e / ou peri-cirúrgico devido à maior eficácia e menos efeitos colaterais. Alternativamente, os agonistas do GnRH produzem um estado menopáusico transitório que ajuda a controlar os sintomas temporariamente.
Nenhum benefício é observado para o tratamento de endometriose com medicamentos por RU 486. Os estudos ainda estão em andamento.
As doses de mifepristone usadas para outras aplicações são muito mais baixas do que as usadas em ginecologia: 300 mg em vez de 600 mg .
Após um longo período de prescrição ilegal, o mifepristone se tornou o primeiro tratamento aprovado para o tratamento da síndrome de Cushing , uma doença órfã. Um estudo envolvendo 50 pacientes realmente confirmou a eficácia do produto. Uma extensão deste estudo está em andamento.
Estima-se que 5.000 pacientes podem se beneficiar com o produto nos Estados Unidos.
Efeitos colateraisNo tratamento da síndrome de Cushing, o mifepristone está frequentemente associado a vômitos, tonturas, dores de cabeça, perda de apetite, artralgia, tremores, fadiga e náuseas.
Os efeitos mais raros incluem sangramento vaginal, hipocalemia e ritmos cardíacos anormais.
Depressão psicóticaA eficácia do mifepristone no tratamento da depressão psicótica é conhecida há mais de 10 anos.
Um ensaio clínico de fase III da Corcept Therapeutics está em andamento.
Contra-indicaçãoNesta forma, o mifepristone nunca deve ser tomado por uma paciente grávida que deseje prolongar a gravidez, devido aos seus efeitos abortivos.
O mifepristone está incluído na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde (lista atualizada paraAbril de 2013) De acordo com a organização Women on Waves , a droga estava disponível em 57 países em 2012 . Em 2014, o Canadá continua sendo um dos poucos países ocidentais que não aprovou o uso do mifepristone. Os abortos medicamentosos são muito raros no Canadá e dependem da administração do metotrexato altamente teratogênico . Datado30 de julho de 2015, Mifepristone agora é aprovado pela Health Canada.