N 6 -metiladenosina

N 6 -metiladenosina
Identificação
Nome IUPAC N- Metiladenosina
Sinônimos

m 6 A

N o CAS 60209-41-8
PubChem 102175
SORRISOS n2c1c (ncnc1NC) n (c2) [C @@ H] 3O [C @@ H] ([C @@ H] (O) [C @ H] 3O) CO
PubChem , vista 3D
InChI InChI: vista 3D
InChI = 1 / C11H15N5O4 / c1-12-9-6-10 (14-3-13-9) 16 (4-15-6) 11-8 (19) 7 (18) 5 (2- 17) 20-11 / h3-5,7-8,11,17-19H, 2H2,1H3, (H, 12,13,14) / t5-, 7-, 8-, 11- / m1 / s1
InChIKey :
VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCBA
Std. InChI: vista 3D
InChI = 1S / C11H15N5O4 / c1-12-9-6-10 (14-3-13-9) 16 (4-15-6) 11-8 (19) 7 (18) 5 (2- 17) 20-11 / h3-5,7-! 8,11,17-19H, 2H2,1H3, (H, 12,13,14) / t5-, 7-, 8-, 11- / m1 / s1
Std. InChIKey:
VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N
Propriedades quimicas
Fórmula bruta C 11 H 15 N 5 O 4   [Isômeros]
Massa molar 281,2679 ± 0,0121  g / mol
C 46,97%, H 5,38%, N 24,9%, O 22,75%,
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário.

O N 6 -méthyladénosine (m 6 A) é um derivado de nucleosídeo da adenosina que é encontrado abundantemente no RNA mensageiro de alguns vírus e na maioria dos eucariotos , incluindo mamíferos , os insetos , as plantas e de leveduras . Também está presente no RNA de transferência , no RNA ribossomal e na pequena ribonucleoproteína nuclear e em vários RNAs não codificantes de grande porte, como o Xist .

A metilação de adenosina é catalisada por um grande complexo de enzimas contendo m 6 Um metiltransferase, METTL3 como a subunidade ligada à SAM . In vitro , este complexo de metiltransferase metila preferencialmente as sequências GGACU nos oligonucleotídeos de RNA. Esta mesma preferência de metilação específica foi observada in vivo no ARN do vírus do sarcoma de Rous e no ARN que codifica para a prolactina em gado.

Distribuição entre as diferentes espécies

Fermento

Em leveduras como Saccharomyces cerevisiae , o homólogo METTL3 , IME4 , é produzido em células diplóides quando a levedura fica sem nutrientes como nitrogênio e fontes de carbono fermentáveis. Também é necessário na metilação do mRNA, no início da meiose correta e na esporulação dessas leveduras.

Os mRNAs de IME1 e IME2 , genes que codificam proteínas que induzem a meiose, parecem ser alvos de metilação , como o transcrito de IME4 .

Plantas

Nas plantas, a maior parte de m 6 A está contida nos 150 nucleotídeos que precedem o início da cauda poli (A) .

Em Arabidopsis thaliana , outro análogo de METTL3 chamado MTA pode sofrer mutações que causam a interrupção da fase de hemácias no embrião. Uma redução de mais de 90% no nível de m 6 A em plantas maduras leva a padrões de crescimento marcadamente alterados e anormalidades homeóticas das flores.

Mamíferos

A localização da base nucleica m 6 A em RNA humano e de camundongo foi identificada em pelo menos 18.000 locais nos transcritos de mais de 7.000 genes humanos com uma sequência de consenso de [G / A / U] [G> A] m 6 AC [U> A / C] de acordo com a seqüência identificada anteriormente.

A localização de locais m 6 A individuais em muitos mRNAs é muito semelhante entre humanos e camundongos. A análise do grande transcriptoma resultante da grande variedade de mRNAs revela que o m 6 A é encontrado em regiões de alta conservação . Encontramos m 6 A em exons longos , eles estão preferencialmente em grande número na região 3'-UTR e no nível do códon de parada . Além disso, os m 6 A na região [3'-UTR] estão associados à presença de sítios de ligação de microRNA , este é o caso de aproximadamente 2/3 dos mRNAs. M 6 A é sensível à regulação dinâmica, tanto durante o desenvolvimento quanto em resposta a estímulos celulares. A análise de S m 6 A no RNA do cérebro de camundongos revela que os níveis de m 6 A são baixos durante o desenvolvimento embrionário e aumentam significativamente na idade adulta. Além disso, a iniciação da metiltransferase m 6 A , METTL3 , afeta significativamente a expressão gênica e altera os padrões de splicing do RNA, resultando na modulação da via de sinalização da proteína p53 (também chamada de TP53 ), oncogene quando inativo e apoptose . A importância da metilação de m 6 A para processos fisiológicos foi recentemente demonstrada. A inibição de metilação de m 6 A por inibição farmacológica de metilaes na célula ou, mais especificamente, por pRNAi, pequenos ARN interferentes , inibindo m 6 Um metilase ( "METTL3") que leva a um prolongamento do relógio circadiano . Por outro lado, a superexposição de "METTL3" leva a uma diminuição neste período. O relógio circadiano de mamíferos, composto de um ciclo de feedback de transcrição rigidamente regulado que oscila ao longo de um período de 24 horas, é, portanto, muito sensível aos processos de splicing de RNA dependentes de m 6 A, provavelmente devido à presença de sítios m 6 A no "relógio biológico" transcrições de genes.

Significado clínico

O gene FTO , um gene que aumenta o risco de ser afetado pela obesidade, codifica a primeira m 6 A desmetilase identificada. Mutações neste gene têm sido associadas ao aumento do risco de obesidade e de ambos os tipos de diabetes, implicando m 6 A em importantes mecanismos fisiológicos relacionados à doença humana. O RNA do FTO quando destruído por um pequeno RNA interferente , o siRNA, causa níveis aumentados de m 6 A na cauda poli (A) dos RNAs da célula, enquanto a superexpressão do gene FTO causa uma diminuição no número de m 6 A em humanos células. A enzima codificada pelo gene FTO está localizada ao nível dos spliceossomos , o que sustenta a hipótese de que o m 6 A dos RNAs nucleares é o principal substrato fisiológico da enzima. As consequências do direcionamento da desmetilação do RNA de FTO são atualmente desconhecidas, mas é provável que afete o processo de RNA pré-mensageiro , outros RNAs nucleares ou ambos. A descoberta de funções do gene FTO, como a codificação da m 6 A desmetilase, supõe que o aumento da atividade desse gene em pacientes com mutações de FTO leva a um nível anormalmente baixo de m 6 A nos mRNAs. As incertezas sobre os alvos exatos contribuem para uma compreensão precoce das doenças relacionadas à obesidade.

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