As penicilinas são antibióticos beta-lactâmicos . A penicilina é uma toxina sintetizada por certas espécies de fungos do gênero Penicillium e que é inofensiva para o homem.
Eles foram introduzidos para a terapia até 1941, treze anos após a descoberta de penicilina G . A farmácia alemã preferiu, por sua vez, orientar-se no caminho das sulfonamidas .
As penicilinas são utilizadas no tratamento de infecções bacterianas, principalmente contra bactérias Gram-positivas .
A penicilina (penicilina G) foi descoberta em3 de setembro de 1928, concentrado e especialmente nomeado pelo britânico Alexander Fleming .
Em 1940, uma equipe de pesquisa britânica, que incluía o médico e farmacologista australiano Howard Florey , o químico alemão Ernst Chain e o biólogo britânico Norman Heatley (no) , descobriu como produzir penicilina suficiente para matar bactérias que infectam um organismo vivo.
As penicilinas são derivadas do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA).
Este consiste em um anel 7-oxo-4-tia-1-azabiciclo [3.2.0] heptano, isto é, um anel beta-lactama de 4 átomos fundido com um heterocíclico de cinco átomos ( tiazolidina ). Neste anel 5 estão ligados dois grupos metil e um grupo carboxil. Quanto ao ciclo em 4, ele carrega uma função amina .
É nesta função amina que as várias cadeias laterais das penicilinas se ligam (por uma ligação amida ).
Um médico francês, Ernest Duchesne , publicou em 1897 uma tese médica intitulada Contribuição para o estudo da competição vital em microrganismos: antagonismo entre fungos e micróbios onde estuda em particular a interação entre Escherichia coli e Penicillium glaucum . Embora tenha sido o precursor da terapia com antibióticos, em particular a penicilina, seu trabalho foi esquecido.
A penicilina foi descoberta em 3 de setembro de 1928por Alexander Fleming . O pesquisador escocês então trabalhou por vários anos tentando purificar esse antibiótico . Não foi até 1940 que dois outros pesquisadores, Florey e Chain , realizaram o sonho de Duchesne e Fleming purificando a penicilina.
A industrialização em grande escala foi realizada durante a Segunda Guerra Mundial, sob a direção do Comitê de Pesquisa Médica do Escritório de Pesquisa e Desenvolvimento Científico . Em 1942, a fábrica da Eli Lilly and Company em Terre Haute (Indiana) poderia produzir 40 bilhões de unidades de penicilina por mês em tanques de 50.000 litros.
Em 1996, as penicilinas ainda eram um tratamento eficaz contra o pneumococo , bactéria que causa principalmente pneumonia, infecções de ouvido e meningite. Em 2001, a comunidade científica observou que o pneumococo apresentava resistência significativa a esses antibióticos. No entanto, este fenômeno é reversível; a proporção de pneumococos resistentes à penicilina, portanto, aumentou de 47% em 2001 para 22,3% em 2014. Este recente aumento na taxa de sensibilidade à penicilina deve ser comparado com as campanhas que encorajam a redução do consumo de antibióticos desde 2002 (“Antibióticos não são automático ”) .
A alergia à penicilina limita ou proíbe o uso em algumas pessoas.
As penicilinas e outros antibióticos β-lactâmicos atuam inibindo a formação de ligações interpeptidoglicanas na parede celular bacteriana. A cópula beta-lactâmica das penicilinas se liga a (e assim inativa) uma transpeptidase, enzima essa que deve ligar as moléculas de peptidoglicano da parede bacteriana umas às outras: assim, a penicilina inibe a síntese da parede, o que impede a multiplicação.
As penicilinas matam as bactérias contra as quais são ativas (Gram + e algumas Gram -). Devido à inibição da síntese da parede durante a divisão celular da bactéria (fissiparidade), as células não se formam completamente ao final da divisão e, portanto, a bactéria se "autodestrói". As penicilinas são, portanto, ativas nas bactérias em multiplicação e não na fase de repouso.
No entanto, certas cepas ou espécies bacterianas desenvolvem resistência à penicilina pela hidrólise do núcleo β-lactama (no nível da ligação amida ) graças a uma β-lactamase , que causa a inativação do antibiótico. Para combater isso, usamos um inibidor dessa enzima , o ácido clavulânico . Assim, uma penicilina associada ao ácido clavulânico pode ter seu espectro de atividade antibacteriana restaurado, ou mesmo ampliado ( Cf. Co-amoxiclav , Co-ticarclav ).
A penicilina G é a forma parenteral (intravenosa ou intramuscular) da penicilina. É usado para infecções mais graves em que não se pode confiar na penicilina oral. Tem exatamente o mesmo espectro de ação da penicilina V, seu equivalente oral perfeito. A letra "G" após o termo "penicilina" significa " Padrão Ouro ".
A benzilpenicilina benzatina é uma mistura de benzilpenicilina (penicilina G) e benzatina . É usado exclusivamente contra Treponema pallidum , a bactéria da sífilis . Esta forma de penicilina de liberação lenta é administrada como uma única injeção intramuscular; a dose então se difunde lentamente pelo corpo por um longo período de tempo, ao final do qual a sífilis primária normalmente será curada.
Nome comercial: Extencillin .
A penicilina V é a forma oral da penicilina. Sua molécula difere da penicilina G por substituir o grupo benzila por um grupo fenoximetila. Ele se liga a PLP1 (proteínas de ligação à penicilina).
Sua eliminação é urinária.
Já não é o tratamento de referência para a angina devido ao estreptococo beta-hemolítico do grupo A de acordo com algumas recomendações de 2005, sendo a penicilina A agora a preferida devido à maior frequência de penicilinases bacterianas que tornam a penicilina V ineficaz nesta indicação.
Nome comercial: Oracilina .
As penicilinas A são aminopenicilinas de amplo espectro. A ampicilina e principalmente a amoxicilina são seus dois principais representantes.
A bacampicilina é um éster da ampicilina, melhor absorvido.
A ampicilina tem excreção urinária inalterada em 80%, e a bile inalterada em 20%.
A amoxicilina é excretada inalterada em 80% na urina, 5-10% na bile, o restante é metabolizado em ácido penicilóico inativo e excretado na urina.
Várias espécies resistentes às penicilinas convencionais têm essa resistência graças a uma família de enzimas, as penicilinases (= β lactamases), que as protegem destruindo as moléculas de penicilina. Esse é particularmente o caso do Staphylococcus aureus . Para superar esse obstáculo, foram desenvolvidas penicilinas especiais que resistem a essas enzimas defensivas.
Essas penicilinas são meticilina , oxacilina e cloxacilina ; todos têm o mesmo espectro de ação, ou seja, das penicilinas convencionais mais bactérias protegidas por penicilinases, como a maioria das cepas de Staphylococcus aureus . No entanto, eles não têm ação contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). A meticilina, o protótipo da família, não é mais usada do que a realização de testes de sensibilidade. A oxacilina é usada clinicamente nos Estados Unidos. No Canadá, a cloxacilina, que está disponível para administração intravenosa e oral, é usada.
Infelizmente, a cloxacilina intravenosa é muito irritante para as veias, muitas vezes levando à trombose venosa (flebite) no local da injeção. Além disso, sua meia-vida curta exige que seja administrado a cada quatro horas. Portanto, frequentemente preferimos uma cefalosporina , que é mais fácil de usar.
Estes são antibióticos usados principalmente em hospitais:
Principalmente causada pela produção de beta-lactamases, incluindo penicilinases. Nas bactérias Gram-negativas, essas beta-lactamases atuam no espaço periplasmático (entre as duas membranas). Nos Gram positivos, as beta-lactamases atuam entre a membrana plasmática e a parede. Quando uma bactéria é resistente à meticilina, ela é resistente a todas as penicilinas.
Trata-se da introdução das penicilinas semissintéticas, possibilitada pela preparação de um precursor, o núcleo 6-APA . O estreito espectro das primeiras penicilinas, como a baixa atividade da fenoximetilpenicilina (ativa per os ), levou à busca de penicilinas hemi-sintéticas capazes de tratar uma gama mais ampla de infecções.
Um dos primeiros avanços interessantes foi a ampicilina , tornando possível tratar um espectro mais amplo de germes, tanto Gram-positivos ( estreptococos , estafilococos ) quanto Gram-negativos ( Escherichia coli , Haemophilus influenzæ , etc.). Mais tarde veio a amoxicilina , que foi melhor absorvida.
A flucloxacilina, não comercializada na França, é um famoso ativo contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina .
As penicilinas mais recentes são as chamadas penicilinas anti- Pseudomonas æruginosa ( ticarcilina , piperacilina ). Suas ações contra esse germe Gram-negativo , geralmente resistente a muitos antibióticos, leva ao seu uso apenas com moderação, a fim de limitar o risco de propagação da resistência aos antibióticos .
Embora esse fungo seja da mesma família do Penicillium notatum (também denominado Penicillium chrysogenum ), ele não é capaz de realizar a síntese da penicilina, devido à ausência da seqüência necessária em seu genoma.