Preparação de bacteriófago

Este artigo pode conter trabalhos não publicados ou declarações não verificadas (junho de 2019)

Você pode ajudar adicionando referências ou removendo conteúdo não publicado. Veja a página de discussão para mais detalhes.

Este artigo provoca uma controvérsia sobre neutralidade ( ver discussão ) (setembro de 2018)

Considere isso com cautela. ( Perguntas comuns )

Uma preparação de bacteriófago (ou mais simplesmente " fago" ), do grego antigo βακτήριον, bakterion ( pequeno bastão ), e φάγος, phágos ( comedor ), é uma solução para uso terapêutico contendo vírus que atacam bactérias (falamos de "  bacteriófagos  ", ou seja, “Comedores de bactérias”). A preparação de bacteriófago pode conter um ou vários tipos de bacteriófago, caso em que é referido como um coquetel de bacteriófago.

As preparações de bacteriófagos são utilizadas na terapia fágica . Eles constituem uma alternativa aos antibióticos e oferecem possibilidades de tratamento contra germes resistentes aos antibióticos, em particular nos casos de infecção nosocomial .

Compreender os mecanismos e a dinâmica do aparecimento da resistência bacteriana a um (ou mais) bacteriófagos é essencial para o desenvolvimento de preparações de bacteriófagos. A investigação nesta área está muito mais desenvolvida nos países orientais do que na Europa, devido ao abandono desta ferramenta terapêutica no Ocidente durante várias décadas, a favor da antibioticoterapia.

História

As primeiras preparações de bacteriófagos foram feitas por Félix d'Hérelle após sua descoberta de agentes antibacterianos em 1917 (ver a primeira menção de tais agentes em 1915 por Frederick Twort ).

Durante a Primeira Guerra Mundial, d'Hérelle notou pela primeira vez que as fezes de algumas pessoas cabeludas que se curaram espontaneamente da disenteria continham um agente desconhecido que causava áreas claras em placas de ágar semeadas com Shigella dysenteriae . D'Hérelle notou que essas placas poderiam ser usadas para inocular uma cultura de Shigella dysenteriae que foi completamente lisada (morta) durante a noite. Ele atribui essas placas a “um micróbio invisível antagonista do bacilo disentérico ” , que ele descreve como bacteriófago, do grego fago (“comer”).

Essas placas e sua contagem em unidades formadoras de placas (PFU) permanecem até hoje a base para a mensuração do título de preparações bacteriófagas.

Foi em 1919, no Hospital Necker-Enfants Malades, em Paris, que d'Hérelle usou uma preparação bacteriófago pela primeira vez para tratar a disenteria. D'Hérelle primeiro isolou fagos de alguns pacientes em recuperação de disenteria. Então, sob a supervisão do professor Victor-Henri Hutinel, chefe do departamento de Pediatria, Hérelle e vários outros internos do hospital engoliram uma solução contendo esses fagos. Não encontrando nenhum efeito adverso, eles administraram a solução a um menino de 12 anos que sofria de disenteria grave. A condição do menino melhorou imediatamente e a recuperação foi completa em poucos dias. Três outros pacientes foram posteriormente tratados com o mesmo sucesso.

Encorajado por esse sucesso, d'Hérelle preparou novas preparações de bacteriófago visando Yersinia pestis (Egito, 1925) e depois Vibrio cholerae (Índia, 1926). Esses novos medicamentos contra a cólera e a peste possibilitaram o tratamento de milhares de pacientes na Ásia e na África.

D'Hérelle abriu em Paris rue Olivier de Serres um laboratório comercial, Les Laboratoires du Bactériophage fundado pelo Professor d ' Hérelle , que comercializava vários coquetéis bacteriófagos. Nos Estados Unidos, a empresa Eli Lilly também desenvolveu, na década de 1940, pelo menos sete soluções de bacteriófagos.

No entanto, a própria existência de vírus bacteriófagos foi questionada, especialmente porque a tecnologia de imagem da época não fornecia provas. Será necessária a invenção do microscópio eletrônico para permitir que H. Ruska observe e fotografe o primeiro bacteriófago em 1940 (um fago ativo contra E. coli ).

A partir da Segunda Guerra Mundial, os antibióticos provaram ser mais fáceis e baratos de usar, as soluções de bacteriófagos foram rapidamente abandonadas pela indústria farmacêutica e pela pesquisa no Ocidente.

Os bacteriófagos dos Laboratoires du Bactériophage estiveram disponíveis na França de 1928 até o final da década de 1970 e aparecem no dicionário Vidal de 1977, nas páginas 194 e 195, sob os seguintes nomes:

Foram comercializados ao preço de 12 francos por caixa de 30 ampolas de 5  ml , foram reembolsados ​​a 70% pela Segurança Social e ostentavam os números de autorização de visto acima indicados. De acordo com o folheto Vidal, eles continham "por ampola 5 bilhões de bacteriófagos selecionados e adaptados para destruir patógenos por lise".

As coleções de bacteriófagos do Institut Pasteur de Paris ( P r  JF Vieu) e do Institut Pasteur de Lyon ( P r  J. Guillermet), que serviram de base para a montagem dos coquetéis de bacteriófagos, serão então destruídas.

A experiência de Félix d'Hérelle no uso de preparações bacteriófagas foi retomada na França por um de seus alunos, o Dr. André Raiga-Clemenceau, sobrinho-neto de Georges Clemenceau e fundador da Société des Amis de Félix d 'Herelle. D'Hérelle disse dele que tinha "as melhores estatísticas do mundo". Isto vai de mãos em 1976, em seu aluno Dr. Paul-Hervé rico, autor em 2013 de terapia fago de manual para uso por médicos XXI th  século em que resume as experiências e lições de seus dois mestres.

Outro aluno de d'Hérelle, o georgiano Georges Eliava  (en) , criou em 1933 em Tbilissi o “Instituto do Bacteriófago”, a primeira instituição do mundo inteiramente dedicada ao bacteriófago e suas aplicações terapêuticas. D'Hérelle juntou-se a ele e trabalhou com ele na Geórgia de 1934 a 1936. Este instituto continuou as pesquisas e desenvolveu uma ampla gama de preparações de bacteriófagos por trás da Cortina de Ferro . Isso explica por que na Geórgia, Rússia e também na Polônia as preparações de bacteriófagos são comumente usadas.

Pesquisa e desenvolvimento de preparações de bacteriófagos em andamento

Alemanha

Na Alemanha, o Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen , ou DSMZ, está realizando uma grande pesquisa em colaboração com o Eliava IBMV Institute em Tblissi no desenvolvimento de novos tratamentos bacteriófagos, em particular contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina .

Ele é o líder do projeto europeu CABRI , que está desenvolvendo padrões metodológicos de qualidade para a coleta de fagos.

Ele também lidera o projeto Phages Collector em cooperação com as seguintes universidades alemãs: Universidade de Braunschweig, Universidade de Bielefeld, Universidade de Göttingen, Universidade de Hohenheim, Universidade de Saarbrücken e Escola Técnica de Südwestfalen, Iserlohn. Este projeto visa reunir o maior número possível de fagos.

Phage4Cure é um projeto coletivo envolvendo o DSMZ, o Instituto Fraunhofer de Toxicologia e Medicina Experimental, bem como o Hospital Charité em Berlim com fundos do Ministério da Educação e Pesquisa, cujo objetivo é descobrir fagos ativos contra P. aeruginosa e testá-los em ensaios clínicos.

Bélgica

A terapia fágica é usada no Hospital Militar Queen Astrid, localizado em Neder-OverHeembeek.

O Ministério da Saúde (Serviço Público Federal de Saúde Pública) solicitou à Agência Federal de Medicamentos e Produtos de Saúde (FAMHP ) que estabeleça uma estratégia nacional que permita a produção de medicamentos bacteriófagos específicos para cada paciente, com base nas normas vigentes. Este autoriza a utilização de princípios ativos que não cumpram os requisitos estabelecidos numa farmacopéia oficial, como a farmacopéia europeia ou a farmacopéia belga, e que também não sejam objeto de autorização do Ministério da Saúde Pública após parecer favorável da Comissão da Farmacopeia Belga, desde que esses ingredientes ativos sejam acompanhados por um certificado de análise de um Laboratório Aprovado pela Bélgica.

O 26 de outubro de 2016, foi decidido que tais ingredientes podem ser usados ​​por um farmacêutico como Princípio Farmacêutico Ativo de uma preparação de composto bacteriófago produzido em uma farmácia nas seguintes condições:

O Instituto Científico de Saúde Pública, renomeado Sciensano, foi designado como um Laboratório Aprovado que pode fornecer certificados de análise de ingredientes ativos baseados em fago de forma válida.

Canadá

No Canadá, o Centro de Referência Félix d'Hérelle para Vírus Bacterianos da Universidade Laval mantém um banco de fagos.

Estados Unidos

A abundância de publicações americanas no site da US National Library of Medicine a respeito do termo "terapia fágica" (várias centenas de publicações por um século) atesta o número de estudos americanos sobre o assunto.

Os ensaios clínicos de Fase 1 foram conduzidos de 2006 a 2008 no Centro Regional de Tratamento de Lesões em Lubbock, Texas, para avaliar a segurança e eficácia de um coquetel viral (WPP-201) de 8 fagos contra Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus e Escherichia coli no tratamento de úlceras de perna.

Em junho de 2018, a Universidade da Califórnia em San Diego abriu um Centro para Aplicações e Terapêuticas Inovadoras de Fagos (IPATH) que trata pacientes sob o programa de Cuidados Compassivos do FDA .

O FDA também tem interesse no assunto e convocou um simpósio nos dias 10 e 11 de julho de 2017, reunindo as partes interessadas para discutir futuras regulamentações.

França

Em França, os bacteriófagos não beneficiam de uma Autorização de Introdução no Mercado , o ANSM considerando que não existem estudos clínicos suficientes. Indica que "a experiência adquirida com fagos durante vários anos em certos países não pode, por si só, constituir, com base neste princípio de antiguidade, um nível suficiente de eficácia e segurança que corresponda às normas de avaliação em vigor" . No entanto, sua administração é autorizada em regime de Autorizações Temporárias de Uso Nominativo (ATUn), quando não houver alternativa terapêutica, sendo a fagoterapia considerada um problema de saúde pública. Em 2016, estas ATUn limitam-se a bactérias para as quais existem produtos disponíveis no mercado, nomeadamente Escherichia coli e Pseudomonas . Desde a criação inicial do Comitê de 2016, que emitiu pareceres e recomendações visando promover a disponibilização antecipada dos produtos, a ANSM não emitiu, a partir de agosto de 2018, qualquer nova publicação sobre o tema fagos. Além disso, as listas de 2016, 2017 e 2018 de especialidades autorizadas para ATUn não contêm bacteriófago.

A pesquisa no Institut Pasteur visa explorar rotas terapêuticas alternativas à antibioticoterapia, dado tanto o aumento do fenômeno de resistência aos antibióticos, quanto o uso da terapia fágica no passado, com uma primeira publicação em 1993.

O uso da terapia de fagos, prometendo por causa dos bons resultados encontrados no início do XX °  século é acompanhado por uma padrões de qualidade boa farmacêutica, embora a literatura não relata casos de efeitos colaterais adversos ou preocupações de segurança em geral, com exceção de o risco de transferência de genes bacterianos ao usar fagos com ciclo lisogênico , razão pela qual apenas fagos com ciclo lítico são recomendados.

As empresas farmacêuticas não têm necessariamente interesse em desenvolver esses produtos devido à não patenteabilidade dos organismos vivos. Assim, Jean Carlet, consultor da OMS, acredita que “ Os laboratórios abandonaram este centro de interesse porque o retorno do investimento é considerado muito baixo " Da mesma forma, o D r Dublanchet na França 2: " Não é patenteável e isso não pode interessar às Big Pharma, como são chamadas ."

Apenas uma empresa privada francesa entrou no campo: Pherecydes Pharma, que participa de vários projetos de pesquisa internacionais, como PhagoBurn , PneumoPhage e Phosa .

Grã-Bretanha

O Instituto de Infecções e Saúde Global da Universidade de Liverpool está pesquisando o uso de fagos na terapia humana. Em particular, os pesquisadores demonstraram que a terapia fágica é uma alternativa eficaz e segura aos antibióticos no tratamento de infecções pulmonares fibróticas causadas por Pseudomonas Aeruginosa.

Georgia

O Instituto Eliava de Bacteriófagos, Microbiologia e Virologia (IBMV) é considerado o principal centro mundial de pesquisa e conhecimento em terapia fágica. Recebe financiamento da Defense Threat Reduction Agency (DTRA) , agência americana responsável por "proteger os Estados Unidos e seus interesses das armas de destruição em massa" , que tem investido na reforma do prédio principal e dos laboratórios e que financia diversos trabalhos científicos. , em particular sobre bacteriófagos contra a cólera. A organização das entidades Eliava é a seguinte: O Instituto IBMV e os seus cientistas financiam uma organização sem fins lucrativos, a Fundação Eliava . Esta Fundação Eliava dirige um consórcio de organizações com fins lucrativos constituído por: (i) Eliava BioPreparations - fabricante de bacteriófago, (ii) Eliava Media Production - produção de meios biológicos, (iii) Eliava Centro Analítico-Diagnóstico - serviços de diagnóstico para pacientes , (iv) Eliava Phage Therapy Center - tratamento de pacientes, e (v) Eliava Institute Authorized Pharmacy - venda de produtos bacteriófagos desenvolvidos pelo Instituto e produzidos pela BioPreparations .

Israel

O Israeli Phage Bank  (IPB) é administrado pela Universidade Hebraica de Jerusalém. Inclui mais de 300 fagos correspondentes a 16 bactérias. É constantemente enriquecido com novos fagos. Seus fagos são 100% eficientes in vitro contra a maioria dos patógenos, incluindo Staphylococcus aureus , Eschericchia coli , Pseudomonas aeruginosa ,  etc. O banco pode ser pesquisado online e fornece fagos terapêuticos sob demanda.

Polônia

O Instituto Ludwig Hirszfeld de Imunologia e Terapia Experimental de Wroclaw depende directamente da Academia Polaca de Ciências que deu origem à sua fundação em 1952. Inclui um Laboratório de Bacteriófagos que realiza projectos de investigação sobre o isolamento de bacteriófagos, o estudo das suas propriedades e aplicações terapêuticas.

O Instituto possui mais de 300 variedades de bacteriófagos ativos contra Staphylococcus aureus , Escherichia , Klebsiella , Enterobacter , Proteus e Pseudomonas. Ele relata ter tratado desde 1980 mais de 1.500 vítimas de infecções resistentes a antibióticos. É o único grande centro da CE a aceitar pacientes para terapia fágica.

Romênia

O Instituto Cantacuzène (equivalente ao Instituto Pasteur na França) até recentemente comercializava coquetéis bacteriófagos na Romênia. mas esta atividade cessou e além disso, a 22 de dezembro de 2017, o Instituto deixa a tutela do Ministério da Saúde para passar para a do Ministério da Defesa e se dedicar à investigação de vacinas com o apoio da Comissão Europeia e da ambição para se tornar um líder europeu.

Rússia

Na Rússia, o conglomerado estatal Microgen foi criado em 2003 pela fusão de 14 empresas estaduais unitárias da indústria imunobiológica nacional. No início de 2018, a empresa contava com nove filiais. A empresa depende do Ministério da Saúde da Federação Russa. Trabalha para modernizar as instalações de produção existentes de acordo com os padrões internacionais BPF (Boas Práticas de Fabricação). É o único fabricante de bacteriófagos na Rússia. O consumo de bacteriófagos na Rússia chega a mais de 1.000.000.000 (um bilhão) de caixas de fago por ano. Esta atividade está passando por um forte crescimento. A empresa também fabrica outros produtos microbiológicos, como alérgenos, hemoderivados, toxinas e toxóides, meios de cultura, vacinas e interferon.

Preparações bacteriófago comercializadas

Em 2018, as preparações de bacteriófagos são comercializadas principalmente na Rússia, Ucrânia e na Geórgia independente. A composição dos coquetéis é periodicamente modificada para adicionar bacteriófagos que atuam sobre novos germes emergentes. Dois fagos com o mesmo nome, mas de fabricantes diferentes, não contêm necessariamente os mesmos fagos. As instruções dos produtos bacteriófagos comercializados estão disponíveis na internet nos sites dos fabricantes.

Áustria

Nenhum bacteriófago é comercializado para fins médicos na Áustria. No entanto, uma empresa tirolesa comercializa um kit de teste composto por um coquetel de bacteriófago contra várias bactérias. O objetivo deste kit é testar a atividade bacteriófago dos fagos do coquetel.

França

Porque ANSM proibida é comercializado nenhuma preparação bacteriófago na França, no início do XXI th  século. No entanto, preparações de bacteriófagos foram usadas lá desde a guerra de 14 em grande escala até o desenvolvimento de antibióticos e continuaram a ser comumente usadas para um monte de patologias e reembolsadas pela Previdência Social até 1978 para acabar completamente suplantado pelos antibióticos e cair no esquecimento, mas sem quaisquer efeitos colaterais graves sendo atribuídos a eles.

Na França, os preparativos bacteriófago podem ser prescritos no início do XXI ª  século como parte de uma Autorização de Uso temporária para o caso concedida registrado a caso pela ANSM : "  Os únicos medicamentos que contenham bacteriófagos cujo conhecimento da ANSM de qualidade farmacêutica que permitiria a sua autorização em o contexto dos ATUs nominativos são, até o momento, os coquetéis bacteriófagos anti-Escherichia coli ou anti-Pseudomonas aeruginosa produzidos pela Pherecydes Pharma Company para o ensaio clínico Phagoburn (CSST 24 de março de 2016).  " A primeira preparação de bacteriófago a aparecer nos sites de referência de medicamentos franceses é o P. aeruginosa Phage PP113 da Pherecydes Pharma, disponível apenas no Atun.

Regularmente, tanto a Assembleia Nacional quanto o Senado examinam a questão e seus membros questionam o governo sobre suas intenções em relação à multiplicação de bactérias multirresistentes e à solução representada por bacteriófagos estrangeiros. Um simpósio sobre o marco regulatório foi realizado na Assembleia em 18 de fevereiro de 2016.

Diante da ausência de uma solução no circuito tradicional de atendimento, organizações de pacientes foram criadas na França para facilitar o acesso à terapia fágica e aos preparativos bacteriófagos. Uma associação reúne as vítimas da proibição do bacteriófago estrangeiro para sensibilizar as autoridades públicas e divulgar informações sobre o número de pacientes em causa.

Georgia

Coquetéis bacteriófagos do Instituto Eliava (IBMV) estão disponíveis nas farmácias sem receita médica. Sua subsidiária Eliava Biopreparations fabrica 6 coquetéis. Os coquetéis são atualizados anualmente adicionando fagos ou adaptando as preparações de acordo com os germes prevalentes. Três coquetéis de fagos também são fabricados pela JSC Biochimpharm . Eles são embalados em frascos, spray, comprimidos e cápsulas. A Biochimpharm abriu um site para comercializar seus produtos pelo correio. Uma terceira empresa georgiana, BiopharmL com sede em Tbilisi, também fabrica fágicos distribuídos em farmácias e que estão disponíveis sem receita médica. BioPharmL fez parceria com a avançada Biophage Technologies International, LLC (ABTI) para comercializar seus produtos internacionalmente.

Uzbequistão

A empresa Aziya Imunopreparat fabrica coquetéis de bacteriófago contra Staphylococcus aureus e contra disenteria.

Polônia

As preparações bacteriófagas não estão disponíveis nas farmácias. As preparações de bacteriófagos são usadas apenas em ambientes hospitalares e são preparadas pelo Instituto Ludwig Hirszfeld de Imunologia e Terapia Experimental em Wroclaw . Ele abriu duas filiais de sua unidade de fagoterapia em Wroclaw: uma em Czestochowa e a outra em Cracóvia.

República Checa

A empresa Bohemia Pharmaceuticals comercializa o Stafal. Este bacteriófago contra Staphylococcus Doré pode ser prescrito em Imunoalergologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia no âmbito do Programa de Tratamento Específico Checo. É fabricado de acordo com os padrões GMP pela empresa tcheca IMUNA sro .

Rússia

A Microgen comercializa uma ampla gama de preparações de bacteriófagos na forma de coquetéis, disponíveis nas farmácias sem receita médica. A Microgen criou um site dedicado aos bacteriófagos, bacteriofag.ru, destinado à profissão médica e que apresenta cada uma das suas preparações de bacteriófagos, com as instruções.

Esses coquetéis de bacteriófagos são atualizados a cada ano com os novos germes prevalentes nas infecções. Mais de um bilhão de caixas são consumidas a cada ano na Rússia.

Eslováquia

Apenas o Stafal é comercializado pela empresa tcheca Bohemia Pharm na Eslováquia, onde foi registrado junto às autoridades de saúde sob o número.

Ucrânia

O grupo ucraniano Pharmex comercializa em farmácias dois fágicos ucranianos: piófago e intestifago em frascos de 10, 20 ou 50  mL fabricados de acordo com os padrões europeus de BPF em um complexo industrial originalmente projetado para atender a esses nomes de BPF. Os fágicos russos da Microgen também são vendidos em farmácias na Ucrânia.

Engenharia genética

Segundo artigo publicado em 2019, pela primeira vez no mundo, um grupo de três fagos geneticamente modificados foi usado para tratar uma infecção resistente a medicamentos em um paciente de 15 anos com fibrose cística . Este paciente desenvolveu esta infecção nosocomial após Mycobacterium abscessus após um transplante de pulmão duplo .
Uma vez que o tratamento foi administrado, a condição do jovem paciente melhorou dramaticamente, sem efeitos colaterais graves observados. Os autores do artigo esperam que esse tipo de tratamento possa um dia ser adaptado às formas de tuberculose resistentes aos medicamentos.

Foi também a primeira vez que um tratamento bacteriófago teve como alvo o gênero Mycobacterium, ao qual pertencem os germes causadores da tuberculose e da hanseníase .

Notas e referências

  1. (en) William C. Summers, Félix d'Hérelle e a origem da Biologia Molecular , New Haven, Yale University Press ,1999, 244  p. ( ISBN  978-0-300-07127-6 e 0-300-07127-2 ) , Página 55
  2. (en) Laura Bowater, Os micróbios luto para trás: a resistência aos antibióticos , The Royal Society of Chemistry ,2016, 289  p. ( ISBN  978-1-78262-167-6 , leitura online ) , página 260
  3. Félix d'Hérelle, "  On an invisible microbe antagonist of dysenteric bacilli  ", Proceedings of the Academy of Sciences ,1917, p.  Voar. 165, nº 11, pp. 373-375
  4. F. Ravat , P. Jault e J. Gabard , “  Bacteriófagos e terapia de fagos: uso de vírus naturais para tratar infecções bacterianas  ”, Annals of Burns and Fire Disasters , vol.  28, n o  1,31 de março de 2015, p.  13–20 ( ISSN  1592-9558 , PMID  26668557 , PMCID  PMC4665175 , ler online , acessado em 15 de fevereiro de 2018 )
  5. Doutor Paul-Hervé Riche , manual de terapia de fagos para o uso de médicos do século 21 , Nîmes, W3edition.com,2013, 260  p. ( ISBN  978-2-9544885-0-9 ) , pp 236-238
  6. Dublanchet Fruciano A. e E., "  A Brief History of phage therapy  " Infectious disease and Medicine , vol.  38, n o  8,Agosto de 2008, p.  415-20.
  7. Felix d'Hérelle, “  Bacteriófago e cirurgia.  », Boletins e memórias da National Society of Surgery ,1947( ISSN  0366-4503 )
  8. (em) "  DSMZ: Phage trapping project  " em www.dsmz.de (acessado em 15 de fevereiro de 2018 )
  9. "  PROCEDIMENTOS DE LABORATÓRIO PARA FÁGINAS  " , em www.cabri.org (acessado em 15 de fevereiro de 2018 )
  10. (em) "  Bacteriophages join the fight contra infecção - Fraunhofer ITEM  " no Instituto Fraunhofer de Toxicologia e Medicina Experimental (acessado em 9 de janeiro de 2019 )
  11. (em) Christian Willy Felix Broecker , Karin Moelling e Karin Moelling , "  A Wake-Up Call: We Need Phage Therapy Now  " , Viruses , theft.  10, n o  12,dezembro de 2018, p.  688 ( DOI  10.3390 / v10120688 , ler online , acessado em 9 de janeiro de 2019 )
  12. CÂMARA DOS REPRESENTANTES DA BÉLGICA - COMISSÃO DE SAÚDE PÚBLICA, MEIO AMBIENTE E RENOVAÇÃO DA SOCIEDADE - terça-feira 05-07-2016; página 20
  13. Alan Fauconnier , “  Guidelines for Bacteriophage Product Certification  ”, Methods in Molecular Biology (Clifton, NJ) , vol.  1693,2018, p.  253–268 ( ISSN  1940-6029 , PMID  29119445 , DOI  10.1007 / 978-1-4939-7395-8_19 , ler online , acessado em 14 de maio de 2018 )
  14. (en) Jean-Paul Pirnay , Gilbert Verbeken , Pieter-Jan Ceyssens e Isabelle Huys , “  O Magistral Fago  ” , vírus , vol.  10, n o  26 de fevereiro de 2018, p.  64 ( DOI  10.3390 / v10020064 , lido online , acessado em 14 de maio de 2018 )
  15. "  Centro de referência Félix d'Hérelle para vírus bacterianos na Universidade Laval  " , em phage.ulaval.ca
  16. "  National Library of Medicine - National Institutes of Health  " , em vsearch.nlm.nih.gov (acessado em 5 de janeiro de 2019 )
  17. "  Um estudo prospectivo, duplo-cego controlado randomizado de WPP-201 para a segurança e eficácia do tratamento de úlceras venosas da perna - ICH GCP - Registro de ensaios clínicos  " , em ichgcp.net (acessado em 5 de janeiro de 2019 )
  18. (en-US) "  Who We Are - IPATH  " , da UC San Diego School of Medicine (acessado em 5 de janeiro de 2019 ).
  19. (in) Center for Biologics Evaluation and Research , "  Workshops, Meetings & Conferences (Biologics) - Bacteriophage Therapy: Scientific and Regulatory Issues Public Workshop  " em www.fda.gov (acessado em 23 de maio de 2018 )
  20. Agência Nacional para a Segurança de Medicamentos e Produtos de Saúde, "  Relatório da reunião da Fagoterapia CSST de 24 de março de 2016  " [PDF] , em ansm.sante.fr (acessado em 20 de fevereiro de 2018 )
  21. "  Comitê de Interface entre a ANSM e associações de pacientes e usuários do sistema de saúde - Reunião de 27 de janeiro de 2017  "
  22. "  ATU Nominativo - Lista de Especialidades Autorizadas - ANSM: Agência Nacional de Segurança de Medicamentos e Produtos para Saúde  " , em ansm.sante.fr (acessado em 6 de setembro de 2018 )
  23. "  Bacteriophage Bacteria Interactions in Animals  " , em research.pasteur.fr (acessado em 20 de fevereiro de 2018 )
  24. “  Hegel. HEGEL - Vol 4 - n o  4 - O que é a terapia de fago ?, Alain Dublanchet  ” , em documents.irevues.inist.fr (acedida 17 fev 2018 )
  25. (in) Letkiewicz, Sławomir , Międzybrodzki, Ryszard , Kłak, Marlena e Jończyk, Ewa , "  As perspectivas da implementação da terapia fágica na prostatite bacteriana crônica  " , FEMS Immunology & Medical Microbiology , vol.  60, n o  21 ° de novembro de 2010( ISSN  0928-8244 , DOI  10.1111 / j.1574-695X.2010.00723.x , ler online , acessado em 17 de fevereiro de 2018 )
  26. "  Bacteriófagos, vírus comedores de bactérias para o resgate de antibióticos  ", RTBF Info ,2 de março de 2016( leia online , acessado em 14 de maio de 2018 )
  27. F. Ravat , P. Jault e J. Gabard , “  Bacteriófagos e terapia de fagos: uso de vírus naturais para tratar infecções bacterianas  ”, Annals of Burns and Fire Disasters , vol.  28, n o  1,31 de março de 2015, p.  13–20 ( ISSN  1592-9558 , PMID  26668557 , PMCID  PMC4665175 , ler online , acessado em 14 de maio de 2018 )
  28. "  Phage therapy resurfaces  ", Franceinfo ,24 de fevereiro de 2016( leia online , consultado em 15 de maio de 2018 )
  29. "  Terapia fágica , um complemento muito eficaz para antibióticos  ", Franceinfo ,23 de fevereiro de 2016( leia online , consultado em 13 de setembro de 2018 )
  30. (em) "  Sobre Phagoburn  " em phagoburn.eu
  31. (em) "  Bacteriófagos, uma terapia promissora  " em pherecydes-pharma.com
  32. "  Projeto PHOSA - Fagoterapia  " , em www.phosa.eu (acessado em 17 de fevereiro de 2018 )
  33. (em) "  Terapia fágica no Instituto de Infecção e Saúde Global  " em liverpool.ac.uk (acessado em 9 de abril de 2018 )
  34. (em) "  Terapia fágica comprovada para matar superbactérias resistentes a medicamentos  " em liverpool.ac.uk (acessado em 9 de abril )
  35. Raphaëlle Maruchitch e Anuliina Savolainen , " Phages ,  healing virus  ", Le Monde ,14 de junho de 2012( leia online , consultado em 6 de setembro de 2018 )
  36. "  Comercializando Ciência: História do Phage,  " de Georgia Today na Web (acessado em 3 de fevereiro de 2019 )
  37. (em) Ortal Yerushalmy , Leron Khalifa , Naama Gold e Chani Rakov , "  The Israeli Phage Bank (IPB)  " , Antibiotics , vol.  9, n o  5,Maio de 2020, p.  269 ( DOI  10.3390 / antibiotics9050269 , ler online [html] , acessado em 28 de maio de 2020 )
  38. (en) "  IITD PAN Wrocław - Pesquisa e terapia de bacteriófagos  " , em www.iitd.pan.wroc.pl (acessado em 17 de fevereiro de 2018 )
  39. (ro) “  O Instituto Cantacuzene, oficialmente transferido para o Ministério da Defesa.  » , Em mediafax.ro (acessado em 13 de março de 2018 )
  40. (in) "  Microgen - Strategy  " em microgen.ru (acessado em 11 de março de 2019 )
  41. (in) jornal SCIENCE First Hand , "  Phages Attack  " , SCIENCE First Hand ,15 de março de 2017( leia online , consultado em 6 de outubro de 2018 )
  42. (ru) "  Microgen  " , em microgen.ru
  43. (em) Julia Villarroel , Mette Larsen , Mogens Kilstrup Morten Nielsen , Julia Villarroel , Voldby Mette Larsen , Mogens Kilstrup e Morten Nielsen , "  metagenomic Analysis of Therapeutic Phage PYO Cocktails de 1997 a 2014  " , Viruses , theft.  9, n o  11,3 de novembro de 2017, p.  328 ( DOI  10.3390 / v9110328 , ler online )
  44. Shawna McCallin , Shafiqul A. Sarker , Shamima Sultana , Frank Oechslin e Harald Brüssow , "  Metagenome analysis of Russian and Georgian Pyophage cocktails and a placebo-controlado safety trial of single fhage versus phage cocktail in healthy Staphylococcus aureus Carrier  ", Environmental Microbiology , Além disso, você precisa saber mais sobre o assunto.26 de julho de 2018( ISSN  1462-2920 , PMID  30051571 , DOI  10.1111 / 1462-2920.14310 , leia online )
  45. Europhages , "  Avisos de fágicos comercializados e classificados pelo fabricante  " , na EuroPhages ,9 de abril de 2018(acessado em 9 de janeiro de 2019 )
  46. Stephen T Abedon , Sarah J Kuhl , Bob G Blasdel e Elizabeth Martin Kutter , “  Phage treatment of human Infecções  ”, Bacteriophage , vol.  1, n o  22011, p.  66-85 ( ISSN  2159-7073 , PMID  22334863 , PMCID  PMC3278644 , DOI  10.4161 / bact.1.2.15845 , ler online , acessado em 7 de dezembro de 2018 )
  47. "  P-AERUGINOSA-PHAGE-PP1131  " , em doctissimo.fr (acessado em 6 de março de 2018 )
  48. "  P.AERUGINOSA PHAGE PP1131  " , em santemagazine.fr
  49. "  14 th Legislature Question n o  43794  " em assemblee-nationale.fr ,26 de novembro de 2013
  50. "  14 th Legislature Question n o  61452  " em assemblee-nationale.fr ,22 de julho de 2014
  51. "  14 th Legislature Question n o  63048  " em assemblee-nationale.fr ,12 de agosto de 2014
  52. "  Phagotherapy e tratamento de infecções causadas por bactérias resistentes a multi-14 legislador pergunta escrita n o  19495 por Sra Maryvonne Blondin  " , em senat.fr ,24 de dezembro de 2015
  53. "  Reunião de 21 de fevereiro de 2017 (relatório completo dos debates)  " , em senat.fr ,21 de fevereiro de 2017
  54. "  Question n ° 17562 - National Assembly  " , on questions.assemblee-nationale.fr (acessado em 14 de maio de 2019 )
  55. "  Pergunta n ° 18415 - Assembleia Nacional  " , em questions.assemblee-nationale.fr (acessado em 14 de maio de 2019 )
  56. "  " Terapia fágica: uma resposta à resistência a antibióticos ", Simpósio (Assembleia Nacional-Paris) - All The Watch of Health Actors  " , em tout-la.veille-acteurs-sante.fr (acessado em 13 de março de 2018 )
  57. "  Phages Sans Frontières  " , em phages-sans-frontieres.com/ (acessado em 12 de abril de 2018 )
  58. "  Phag Espoirs Association  " , em phagespoirs.unblog.fr (acessado em 12 de abril de 2018 )
  59. "  EuroPhages Saving lives with bacteriophages  " , em europhages.com (acessado em 12 de abril de 2018 )
  60. "  Associação de Vítimas da Proibição de Bacteriófagos Estrangeiros e seus Parentes  " , na AVIBEP (acessado em 14 de maio de 2019 )
  61. Borysowski, Jan , Międzybrodzki, Ryszard, e Górski, Andrzej, , terapia Phage: pesquisas e aplicações de corrente ( ISBN  978-1-908230-74-4 e 1908230746 , OCLC  876882413 , lido on-line ) , p 167
  62. Lucy L. Furfaro , Matthew S. Payne e Barbara J. Chang , "  Bacteriophage Therapy: Clinical Trials and Regulatory Hurdles,  " Frontiers in Cellular and Infection Microbiology , vol.  8,23 de outubro de 2018( ISSN  2235-2988 , PMID  30406049 , PMCID  PMCPMC6205996 , DOI  10.3389 / fcimb.2018.00376 , ler online , acessado em 8 de abril de 2019 )
  63. (em) Camesano Terry A., , Nanotechnology para auxiliar a defesa química e biológica , Dordrecht, Holanda Springer,2015( ISBN  978-94-017-7218-1 e 9401772185 , OCLC  932002904 , leia online )
  64. "  Terapia fágica para o tratamento de infecções bacterianas intestinais em humanos: em breve será uma realidade?  » , Em www.tandfonline.com ( DOI  10.1080 / 17474124.2017.1342534 , consultado em 3 de fevereiro de 2019 )
  65. (ka) “  Biochimpharm Products  ” , em biochimpharm.ge (acessado em 21 de março de 2018 )
  66. "  Phages now available online  " , na Forbes Georgia (acessado em 3 de fevereiro de 2019 )
  67. "  Liquid pyobacteriophage  " , em www.vidal.ge (acessado em 5 de abril de 2018 )
  68. (ka) "  About Advanced Biophage Technologies International, LLC (ABTI)  " , em abtinternational.org (acessado em 5 de abril de 2018 )
  69. "  produtos  " em aziyaimmunopreparat.uz (acedida 1 r maio 2020 )
  70. (in) Milada Dvořáčková , Filip Růžička , Martin Benešík e Roman Pantůček , "  Efeito antimicrobiano da preparação de fago comercial Stafal® é biofilme e formas planctônicas de Staphylococcus aureus resistente à meticilina  " , Folia Microbiologica , vol.  64, n o  1,janeiro de 2019, p.  121–126 ( ISSN  0015-5632 e 1874-9356 , DOI  10.1007 / s12223-018-0622-3 , ler online , acessado em 25 de fevereiro de 2019 )
  71. (in) Zuzanna Kaźmierczak Andrzej Górski e Krystyna Dąbrowska , "  Facing Antibiotic Resistance Staphylococcus aureus phages as a Medical Tool  " , Viruses , theft.  6, n S  7,1 r jul 2014, p.  2551–2570 ( ISSN  1999-4915 , DOI  10.3390 / v6072551 , ler online , acessado em 25 de fevereiro de 2019 )
  72. (in) Dana Štveráková Ondrej Sedo Martin Benešík e Zbyněk Zdrahal , "  Rapid Identification of Intact Staphylococcal Bacteriophages Using Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization-Time-of-Flight Mass Spectrometry  " , Viruses , theft.  10, n o  4,4 de abril de 2018, p.  176 ( ISSN  1999-4915 , PMID  29617332 , PMCID  PMC5923470 , DOI  10.3390 / v10040176 , ler online , acessado em 25 de fevereiro de 2019 )
  73. (in) "  (PDF) Comparação das atividades in vitro de preparações de bacteriófago lítico três Stafal Saphylon e Pyobacteriophagum liquidum contre Staphylococcus aureus resistente à meticilina  " no ResearchGate (acessado em 25 de fevereiro de 2019 )
  74. (ru) "  Бактериофаги  " , em bacteriophages.info (acessado em 8 de setembro de 2018 )
  75. (uk) "  PHARMEX GROUP :: Центр фармацевтичних розробок  " , em pharmex.com.ua (acessado em 25 de fevereiro de 2019 )
  76. (em) "  Pharmex GROUP :: Main  " (acessado em 19 de abril de 2019 )
  77. Fox A (2019) Infecção resistente a drogas de stymia de fagos projetados | Science, 10 de maio de 2019: Vol. 364, edição 6440, pp. 518-519 | DOI: 10.1126 / science.364.6440.518

Veja também

Artigos relacionados

links externos