Ciclosporina | ||
Modelagem 3D da molécula de ciclosporina. | ||
Identificação | ||
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Nome IUPAC | [R - [[R *, R * - (E)]] - (L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil- N-metil-L-leucil-N-metil- L-valil- 3-hidroxi-N, 4-dimetil-L-2-amino-6-octenoil-L-α-amino-butiril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L- leucil) cíclico | |
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.119.569 | |
Código ATC | L04 , S01 | |
DrugBank | DB00091 | |
PubChem | 2909 | |
SORRISOS |
CC [C @ H] 1C (= O) N (CC (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N1) [C @@ H] ([C @ H] (C) C / C = C / C) O) C) C (C) C) C) CC (C) C) C) CC (C) C) C) C) C) CC (C) C) C) C ( C) C) CC (C) C) C) C , |
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InChI |
InChI: InChI = InChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 ( 32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h 25,27,34-47,49-52,75H, 26 , 28-33H2.1-24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42-, 43 +, 44 +, 45 +, 46 +, 47 +, 49 +, 50 +, 51 +, 52- / m1 / s1 InChIKey: PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N |
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Propriedades quimicas | ||
Fórmula |
C 62 H 111 N 11 O 12 [Isômeros] |
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Massa molar | 1 202,6112 ± 0,0632 g / mol C 61,92%, H 9,3%, N 12,81%, O 15,96%, |
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Dados farmacocinéticos | ||
Biodisponibilidade | variável | |
Metabolismo | Hepático | |
Meia-vida de eliminação. | variável (cerca de 24 h) | |
Excreção | ||
Considerações terapêuticas | ||
Aula terapêutica |
Inibidor de calcineurina imunossupressor |
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Via de administração | Oral Intravenoso Tópico |
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Precauções | Nefrotoxicidade | |
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | ||
A ciclosporina (segundo nome não proprietário internacional , mas chamada ciclosporina ) é um agente imunossupressor cujo uso terapêutico, desde o início da década de 1980, permitiu um boom no campo do transplante de órgãos ao prevenir a rejeição aguda de aloenxertos . Ainda hoje amplamente utilizada em transplantes (pele, coração, rim, pulmão, pâncreas, medula óssea, intestino delgado), embora em competição com moléculas mais recentes, a ciclosporina também tem aplicações em dermatologia e no tratamento de certas doenças autoimunes. -Imunes .
Isolada inicialmente de uma amostra de solo na Noruega , a ciclosporina A é a principal forma da droga. É um peptídeo cíclico de onze aminoácidos sintetizado por um fungo microscópico, Tolypocladium inflatum . Contém aminoácidos dextrógenos , raramente encontrados na natureza.
As propriedades imunossupressoras da ciclosporina foram desenvolvidas no laboratório da Sandoz (agora Novartis ) em Basel , pelo professor Jean-François Borel.
A eficácia da ciclosporina A na prevenção da rejeição do aloenxerto foi demonstrada pela primeira vez para transplantes de fígado pelo Dr. Thomas Starzl , da Universidade de Pittsburgh . A primeira paciente a recebê-lo foi uma mulher de 28 anos, a9 de março de 1980. A ciclosporina foi aprovada em 1983 pela Food and Drug Administration (FDA).
Além do campo do transplante de órgãos, a ciclosporina é usada em dermatologia para o tratamento das formas mais graves de psoríase e dermatite atópica . Em reumatologia, é uma indicação excepcional para o tratamento da artrite reumatóide e doenças relacionadas. Foi estudado em várias outras doenças autoimunes , como a síndrome de Stevens-Johnson , na colite ulcerosa em caso de não resposta aos corticosteróides e em certas uveítes posteriores não infecciosas ou moderadas. A ciclosporina local também está sendo estudada e já prescrita como colírio no tratamento de ceratoconjuntivite grave com ou sem resistência aos corticosteroides locais, embora deploremos a pequena escala dos estudos realizados sobre o assunto, em particular devido à raridade dos graves forma de ceratoconjuntivite. Nesse caso, os colírios são produzidos e embalados em uma farmácia hospitalar.
A ciclosporina A foi estudada como um possível agente neuroprotetor no traumatismo cranioencefálico e demonstrou experimentalmente ser eficaz na redução dos danos cerebrais associados ao trauma. A ciclosporina A bloqueia a formação do poro de transição da permeabilidade mitocondrial, um canal da membrana mitocondrial envolvido na gênese de lesões ligadas a traumas cranianos e doenças neurodegenerativas .
Em 2020, um estudo realizado por uma equipe de pesquisadores espanhóis revela que o tratamento com ciclosporina oferece uma maior chance de sobrevivência durante a contração de Covid-19.
Em 1969, Hans Peter Frey , engenheiro do laboratório suíço Sandoz , voltou de suas férias na Noruega com, na bagagem, um punhado de solo coletado nas terras altas de Hardangervidda , no sul da Noruega. Foi por acaso em 1971 que o professor Jean-François Borel descobriu que um cogumelo coletado parecia ter capacidade imunossupressora. Ele percebeu que a substância continha apenas células T e, portanto, tinha grande potencial para a medicina no transplante de órgãos . Testes confirmaram que essa molécula paralisa as respostas imunológicas do corpo sem destruir as células. Esta nova droga foi testada em 1977 pelo cirurgião britânico Roy Yorke Calne .
Hartmann Stähelin , chefe do departamento de farmacologia da Sandoz, também esteve envolvido na descoberta da ciclosporina e seu desenvolvimento. Mais tarde, houve uma disputa entre Stähelin e Borel sobre suas respectivas participações na descoberta da ciclosporina.
O modo de ação da ciclosporina não é totalmente compreendido. Actualmente acredita-se que se liga a molécula para a ciclofilina em linfócitos imunocompetentes, particularmente os linfócitos T . O complexo ciclosporina-ciclofilina inibe a calcineurina , uma proteína fosfatase que, em circunstâncias normais, ativa a transcrição do gene da interleucina 2 . Também inibe a produção de outras linfocinas, levando à redução da atividade dos linfócitos T efetores.
A ciclosporina A também exerce atividade na mitocôndria . Inibe a abertura do poro de transição de permeabilidade, bloqueando a liberação do citocromo c no citosol. É, portanto, um inibidor da apoptose .
O tratamento com ciclosporina está associado a um risco significativo de complicações e interações medicamentosas. Os efeitos adversos mais documentados da ciclosporina A são nefrotoxicidade e doenças oportunistas resultantes da imunossupressão ( infecções , mais raramente câncer ). Os outros efeitos adversos são variados, inespecíficos e raramente graves.
Outra forma da droga, a ciclosporina G, apresentou menos nefrotoxicidade do que a ciclosporina A. Ela difere na posição do segundo aminoácido, onde uma L-norvalina substitui o ácido α-aminobutírico.
Os inibidores da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 diminuíram o metabolismo da ciclosporina. Em particular, o consumo de suco de toranja , um potente inibidor desta isoenzima, pode levar ao acúmulo de ciclosporina, aumentando o risco de desenvolver efeitos colaterais dependentes da dose.
Dentro Outubro de 1985, três médicos do hospital Laennec, em Paris , os professores Philippe Even , pneumologista, Jean-Marie Andrieu, oncologista, e o médico Alain Venet, imunologista, fazem experimentos com ciclosporina A em dois pacientes com AIDS , depois dão o29 de outubrouma conferência de imprensa anunciando que eles encontraram uma cura para a AIDS, visto que observaram um rápido aumento nas células T4 em pacientes tratados. As revistas estão em alta e o próprio Joël de Rosnay escreve em um de seus livros que, no futuro, a ciclosporina será essencial para tratar a AIDS. No entanto, os dois pacientes tratados morreram, bem como um terceiro tratado em Grenoble. O caso da ciclosporina tem impacto na imagem da pesquisa médica francesa, do Ministério da Saúde e do autor.
O medicamento é comercializado pela Novartis sob os nomes Sandimmun (apresentação original) e Neoral ( microemulsão mais recente). As formas genéricas foram comercializadas com vários nomes (Cicloral da Sandoz , Gengraf da Abott). Desde 2002 , a ciclosporina está disponível como uma emulsão tópica como um colírio de dose única para o tratamento da síndrome do olho seco em formas crônicas e ceratoconjuntivite seca sob o nome de Ikervis.
A droga também é formulada para certas preparações veterinárias sob a marca Atopica para o tratamento da dermatite atópica canina e felina. A ciclosporina é eficaz em cães e gatos em doses mais baixas e com menos efeitos colaterais.
A ciclosporina está incluída na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde (lista atualizada emAbril de 2013)