A inativação do cromossomo X , também chamada de lyonização , é um processo pelo qual um dos dois cromossomos X da fêmea de mamífero é inativado. Ao final desse processo, a maioria dos genes do cromossomo X inativo deixa de ser expressa. A inativação do cromossomo X é um mecanismo de compensação de dose. Na verdade, a fêmea de mamífero tem dois cromossomos X e o macho apenas um. No entanto, esse cromossomo, ao contrário do cromossomo Y , possui muitos genes envolvidos no funcionamento das células . Sem a inativação, a fêmea produziria, portanto, o dobro de certas proteínas do que o macho.
A inativação é realizada por heterocromatinização do cromossomo X. A escolha do cromossomo X é feita ao acaso durante a segmentação, uma etapa da divisão celular dos blastômeros que antecede a implantação. A inativação é realizada aleatoriamente na maioria dos mamíferos. No caso particular dos marsupiais , aplica-se apenas ao X paterno.
Em 1959, Susumu Ohno demonstrou que os dois cromossomos X de camundongos fêmeas eram diferentes: um se parece com autossomos e o outro é condensado e heterocromossomo , formando uma estrutura compacta dentro do núcleo chamada corpúsculo de Barr . Esse achado sugere que um dos cromossomos X passa por um processo de inativação. Em 1961, Mary F. Lyon propôs que a inativação de um dos cromossomos X da fêmea ocorresse durante o desenvolvimento e depois fosse propagada clonalmente, o que explica o fenótipo manchado de camundongos fêmeas heterozigotos para os genes da cor do pelo. A hipótese de Lyon também explica que uma das cópias do cromossomo X nas células femininas é extremamente condensada e que camundongos com apenas uma cópia do cromossomo X se desenvolvem em fêmeas férteis. Independentemente, Ernest Beutler, estudando mulheres heterozigotas deficientes no gene que codifica a enzima glicose-6-fosfato desidrogenase ( G6PD ), localizada no cromossomo X, observou que duas populações de células eritrocitárias coexistem nessas pessoas: células completamente deficientes e células normais. Ele deduziu que apenas um dos cromossomos X está ativo nos precursores dos eritrócitos e que a inativação afeta um ou outro dos cromossomos dependendo das células. Nessas mulheres, as células deficientes em G6PD inativaram o cromossomo X portador do gene G6PD saudável. Nessas células, as duas cópias do gene G6PD estão na seguinte configuração: a cópia no cromossomo X inativo é saudável, mas não expressa (portanto, não funcional); a cópia no cromossomo X ativo sofre mutação e é expressa (também não funcional).
Em camundongos, a primeira inativação precoce do cromossomo X paterno ocorre no embrião nos dois ou quatro estágios celulares.
No estágio de blastocisto , o cromossomo inativo é reativado nas células da massa celular interna (origem do embrião). Por outro lado, as células do trofoblasto (na origem dos tecidos extraembrionários que darão a placenta e os demais tecidos de sustentação do embrião), retêm a inativação do cromossomo X paterno.
Subseqüentemente, cada uma dessas células epiblásticas (descendentes de células da massa celular interna do blastocisto) inativa aleatória e independentemente uma cópia de um cromossomo X. O processo de inativação é irreversível ao longo da vida da célula. Portanto, a descendência dessas células terá o mesmo X inativado da célula-mãe. Isso leva ao mosaicismo se uma fêmea for heterozigota para um gene ligado ao cromossomo X, que pode ser visto em gatos com pelagem multicolorida, como pelagem de tartaruga .
O cromossomo X inativo é reativado nas células da linhagem germinativa .
As fêmeas de mamíferos têm dois cromossomos X e, em todas as células, um dos cromossomos X é ativo (denominado Xa) e o outro inativo (denominado Xi). No entanto, estudos de células que têm um ou mais cromossomos X extras mostram que apenas um cromossomo X escapa da inativação. Da mesma forma, ao contrário de outras trissomias, a trissomia do cromossomo X (chamada de síndrome do triplo X ) é quase assintomática e pode passar despercebida por toda a vida de uma mulher. Nessas mulheres, dois dos três cromossomos X estão inativados. Essas observações sugerem que existe um mecanismo de contagem dos cromossomos X dentro da célula que permite que apenas um cromossomo seja mantido no estado ativo.
A hipótese é que existe um fator de bloqueio que se liga ao cromossomo X e impede sua inativação. O fator de bloqueio seria limitante: uma vez que a molécula de bloqueio está ligada ao cromossomo X, o outro X não fica protegido contra a inativação. Essa hipótese é reforçada pela existência de um único Xa em células que possuem vários cromossomos X e pela existência de dois Xa em linhagens de células que possuem o dobro de autossomos que as linhas normais. As sequências do centro de inativação X (denominado XIC para centro de inativação X ), localizadas no cromossomo X, controlam a inativação do cromossomo X. O fator de bloqueio ligaria as sequências XIC.
O XIC do cromossomo X é necessário e suficiente para causar a inativação do cromossomo X. As translocações cromossômicas que causam o deslocamento do XIC em um cromossomo autossômico levam à inativação do cromossomo X, e o cromossomo X perdeu seu XIC n ' não está inativado. XIC contém dois genes transcritos em RNAs não codificantes : Xist e Tsix, ambos envolvidos na inativação do cromossomo X. XIC também contém locais de ligação para proteínas regulatórias, conhecidas e desconhecidas.
O gene Xist (transcrito específico Xi ou transcrito específico inativo X) produz um RNA não codificante de 17 quilobases. Xi produz RNA Xist enquanto a expressão gênica é reprimida em Xa. Na ausência de Xist, o cromossomo X não pode ser inativado. A expressão de Xist a partir de um cromossomo autossômico leva à sua inativação.
Antes da inativação, ambos os cromossomos X produzem RNA Xist em pequenas quantidades. Durante o processo de inativação, o futuro Xa interrompe a produção desse RNA enquanto Xi a aumenta consideravelmente. No futuro Xi, o RNA Xist recobre gradativamente o cromossomo e induz sua inativação.
Como Xist, o gene Tsix produz um RNA não traduzido da fita complementar ao gene Xist: é um gene antisense para Xist. Tsix é um inibidor de Xist: um cromossomo X portador de uma mutação que abole a expressão de Tsix é sistematicamente inativado.