Midostaurin
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| Midostaurin | ||
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| Representação da molécula de midostaurina | ||
| Identificação | ||
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| DCI | Midostaurin | |
| Nome IUPAC | (9 S , 10 R , 11 R , 13 R ) -2,3,10,11,12,13-hexa- hidro-10-metoxi-9-metil-11- (metil-amino) -9,13-epoxi-1 H , 9H- diindolo [1,2,3-gh: 3 ', 2', 1'-lm] pirrolo [3,4-j] [1,7] benzodiamzonin-1-ona | |
| Sinônimos |
4'-N-benzoilstaurosporina |
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| N o CAS | ||
| Código ATC | ||
| DrugBank | DB06595 | |
| PubChem | 9829523 | |
| SORRISOS |
C [C @@] 12 [C @@ H] ([C @@ H] (C [C @@ H] (O1) N3C4 = CC = CC = C4C5 = C6C (= C7C8 = CC = CC = C8N2C7 = C53) CNC6 = O) N (C) C (= O) C9 = CC = CC = C9) OC , |
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| InChI |
Padrão InChI: InChI = 1S / C35H30N4O4 / c1-35-32 (42-3) 25 (37 (2) 34 (41) 19-11-5-4-6-12-19) 17-26 (43- 35) 38-23-15-9-7-13-20 (23) 28-29-22 (18-36-33 (29) 40) 27-21-14-8-10-16-24 (21) 39 (35) 31 (27) 30 (28) 38 / h4-16,25-26,32H, 17-18H2,1-3H3, (H, 36,40) / t25-, 26-, 32-, 35 + / m1 / s1 Padrão InChIKey: BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N |
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| Propriedades quimicas | ||
| Fórmula |
C 35 H 30 N 4 |
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| Massa molar | 506,6395 ± 0,0309 g / mol C 82,97%, H 5,97%, N 11,06%, 570,649 g / mol |
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| Dados farmacocinéticos | ||
| Ligação proteica | 98% | |
| Metabolismo | hepático, CYP3A4 | |
| Meia-vida de eliminação. | 20,9 h | |
| Armazenar | ambiente | |
| Excreção |
fecal (78%) |
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| Considerações Terapêuticas | ||
| Via de administração | oral | |
| Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | ||
A midostaurina é um medicamento anticancerígeno. É uma terapia direcionada usada no tratamento da leucemia mielóide aguda com mutação do gene FLT3 e em diferentes formas de mastocitose .
Desenvolvimento
A midostaurina é um derivado sintético da estaurosporina , um alcalóide produzido pelo Streptomyces storosporeus . Inibe as seguintes proteínas quinases: FLT3 ( Kd = 11 nM), c-Kit , VEGFR , PDGFR-α , FGFR .
Mutações que afetam as proteínas FLT3 (FLT3-ITD, FLT3-TKD, superexpressão) são conhecidas por participarem do desenvolvimento da leucemia e são encontradas em aproximadamente 30% dos pacientes com LMA. A ação inibitória da midostaurina suprime o crescimento do tumor e induz a apoptose .
A autorização no mercado (AMM) foi concedida nos EUA e na Europa em 2017 pela farmacêutica Novartis , que comercializa a molécula como Rydapt. A molécula já estava disponível na França por meio do sistema de autorizações temporárias de uso (ATU).
Na França, o Comitê de Transparência avaliou a midostaurina em 2018 e estimou seu SMR “significativo” e seu IV AMSR (menor), com parecer favorável através da cobertura previdenciária . No entanto, é criticado pela falta de dados sobre pacientes com mais de 60 anos (embora sejam na sua maioria) e sobre a qualidade de vida.
Clínico
A midostaurina é indicada para o tratamento de FLT3 com mutação de leucemia mielóide aguda em combinação com um protocolo de quimioterapia de indução e consolidação (por exemplo, 3 + 7 e em seguida uma dose elevada de citarabina ).
Também é indicado como tratamento para as proliferações que afetam os mastócitos, em particular: mastocitose sistêmica agressiva , mastocitose sistêmica associada a outra doença hematológica maligna e leucemia de mastócitos .
O medicamento está na forma de uma cápsula mole de 25 mg administrada por via oral.
Os efeitos adversos incluem: febre, neutropenia febril, hemostasia prejudicada (epistaxe, hematomas), distúrbios digestivos. Toxicidades cutâneas e cardíacas, incluindo prolongamentos QT, foram observadas.
Notas e referências
- massa molecular calculada de " pesos atômicos dos elementos 2007 " em www.chem.qmul.ac.uk .
- Agência Nacional de Segurança de Medicamentos e Produtos de Saúde, " ansm.sante.fr " ,18 de novembro de 2019(acessado em 23 de novembro de 2019 )
- Sabine Kayser e Mark J. Levis , “ FLT3tyrosine quinase inibidores na leucemia mieloide aguda: implicações clínicas e limitações ”, Leukemia & Lymphoma , vol. 55, n o 22013, p. 243-255 ( ISSN 1042-8194 , DOI 10.3109 / 10428194.2013.800198 )
- Agência Nacional de Segurança de Medicamentos e Produtos para Saúde, " MIDOSTAURINA 25 mg, cápsula mole - ANSM: Agência Nacional de Segurança de Medicamentos e Produtos para Saúde " ,18 de novembro de 2019(acessado em 23 de novembro de 2019 )
- “ Haute Autorité de Santé - RYDAPT (midostaurina), inibidor da tirosina quinase ” (acessado em 24 de novembro de 2019 ).
- " www.ema.europa.eu " ,24 de maio de 2018(acessado em 23 de novembro de 2019 )