Efavirenz | |
Identificação | |
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Nome IUPAC | ( S ) -6-cloro-4- (ciclopropiletinil) -1,4-di-hidro-4- (trifluorometil) -2H-3,1-benzoxazin-2-ona |
Sinônimos |
EFV |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.149.346 |
Código ATC | J05 |
DrugBank | D00896 |
PubChem | 64139 |
ChEBI | 119486 |
SORRISOS |
c1c (Cl) cc2 [C @@] (OC (Nc2c1) = O) (C # CC1CC1) C (F) (F) F , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C14H9ClF3NO2 / c15-9-3-4-11-10 (7-9) 13 (14 (16,17) 18,21-12 (20) 19-11) 6-5- 8-1-2-8 / h3-4,7-8H, 1-2H2, (H, 19,20) / t13- / m0 / s1 InChIKey: XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N |
Propriedades quimicas | |
Fórmula bruta |
C 14 H 9 Cl F 3 N O 2 [Isômeros] |
Massa molar | 315,675 ± 0,015 g / mol C 53,27%, H 2,87%, Cl 11,23%, F 18,06%, N 4,44%, O 10,14%, |
pKa | 10,2 |
Propriedades físicas | |
Fusão T ° | 137,2 ± 1,4 ° C |
Considerações Terapêuticas | |
Via de administração | oral, iv |
Gravidez | classe D |
Antídoto | não |
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | |
O efavirenz ( EFV ) é um medicamento antirretroviral , inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa ( nNRTI ), utilizado no tratamento da infecção pelo HIV. Esta molécula é comercializada sob o nome de Sustiva ou Stocrin e está disponível na forma de comprimido ou cápsula.
O efavirenz atua como um inibidor seletivo não nucleosídeo da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 ( HIV-1 ). Atua de forma não competitiva contra a transcriptase reversa do HIV-1. Nem a transcriptase reversa do tipo 2 do HIV nem as polimerases celulares alfa (α), beta (β), gama (γ) e delta (δ) são afetadas pelas concentrações utilizadas clinicamente.
Quando testado em pacientes HIV negativos, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 5 horas com uma dose oral única. Os testes foram realizados com doses variando de 100 mg a 1600 mg .
Tomar uma cápsula de 600 mg de efavirenz com uma refeição com alto teor de gordura e calorias e uma refeição com baixo teor de gordura e calorias equilibrada causa um aumento de 39% e 51% na concentração, respectivamente. Efavirenze máximo no sangue em comparação com um estado de jejum e tomar uma cápsula de 600 mg de efavirenz.
Tomar um comprimido de 600 mg de efavirenz com uma refeição rica em gordura e calorias causa um aumento de 79% no pico de concentração de efavirenz no sangue em comparação com o estado de jejum e tomar um comprimido de 600 mg de efavirenz.
O efavirenz é metabolizado principalmente pelo citocromo P450 no fígado. É metabolizado em metabólitos hidroxilados, que são novamente metabolizados em glicuronídeos. Esses metabólitos não mostram ação contra o HIV-1. De acordo com estudos in vitro, as isoenzimas CYP3A4 e CYP2B6 são principalmente responsáveis pelo metabolismo do efavirenz. Se a concentração de efavirenz for de 82 a 160 µM, ele pode inibir as isoenzimas CYP2D6 e CYP1A2.
Uma das vantagens do efavirenz é que induz as enzimas do citocromo P450 e, portanto, o seu próprio ciclo de metabolismo. O uso repetido de efavirenz reduz o tempo de meia-vida terminal em aproximadamente 10 a 20 horas em comparação com uma dose única.
O efavirenz tem meia-vida terminal longa de 52 a 76 horas após a administração de uma dose única, mas 40 a 55 horas após a administração de doses múltiplas. Um estudo de um mês para verificar a quantidade residual e a quantidade eliminada (excretada). Indivíduos têm doses de 400 mg de efavirenz por dia, a 8 th dose foi de 14C. uma proporção de efavirenz radiomarcado foi encontrada na urina e nas fezes entre 14-34% e 16-61%, respectivamente. Na urina, é inteiramente um metabólito e nas fezes a maioria é efavirenz.
A farmacocinética do efavirenz não parece ser afetada pelo sexo ou origem da pessoa.
O que se segue é um resumo não exaustivo das principais questões relacionadas com a utilização de efavirenz em humanos. O efavirenz foi estudado em 9200 pacientes e em combinação com alguns outros medicamentos ( indivanir , zidovudina e lamivudina ) .
53% dos pacientes que usaram efavirenz no estudo relataram ter sintomas . Os mais comuns são dor de cabeça , tontura , insônia . Sintomas mais sérios, como transtornos depressivos, às vezes são observados. Como regra, esses distúrbios ocorrem após a primeira ou segunda ingestão e desaparecem após o primeiro mês de tratamento.
Esta é uma erupção maculopapular leve a moderada. Normalmente, a erupção aparece após 1 a 2 semanas e desaparece em menos de um mês, mesmo se o tratamento for continuado. É aconselhável interromper o tratamento com efavirenz se a erupção cutânea for grave, se houver formação de fittenos , se as membranas mucosas estiverem afetadas ou se houver febre. As erupções cutâneas de grau 2 são as mais comuns durante o tratamento com efavirenz.
Quando testados in vitro , os isolados de HIV-1 desenvolvem menos sensibilidade, acima de 380 vezes a concentração inibitória de 90%, ao efavirenz muito rapidamente se em contato com meios de cultura de células. As mutações ocorrem principalmente na transcriptase reversa de apenas 1 a 3 aminoácidos. Outro estudo mostrou que durante a terapia tripla com efavirenz, indivanir ou zidovudina e lamivudina, a transcriptase reversa sofre mutações em diferentes locais. O mais comum, acima de 90%, é a mudança de uma tirosina por asparagina na posição 103. Neste estudo, observou-se apenas uma perda de sensibilidade 47 vezes maior do que a concentração inibitória de 90%.
Freqüentemente, quando uma cepa de HIV-1 é resistente ao efavirenz, outros inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos são ineficazes. Esta é a resistência cruzada, mas este tipo de resistência não é absoluta com o efavirenz. Os isolados clínicos de HIV-1 resistentes à zidovudina inseridos em culturas de células parecem ter mantido uma boa sensibilidade ao efavirenz. Isso ocorre porque as 2 drogas agem em dois alvos diferentes.
A dose letal mínima (DLmin) obtida no rato é de 250 mg · kg -1 a 500 mg · kg -1 , até 1000 mg · kg -1 para o rato. Os sintomas mais visíveis são ataxia e perda da atividade motora. Como a meia-vida é mais longa em humanos, o modelo de estudo em ratos não é o mais apropriado.
Foram observados efeitos em ratos , macacos rhesus e macacos Buffon .
Efeitos tóxicos no néfron, como insuficiência renal, degeneração tubular, necrose leve do córtex renal e lesão renal, foram observados em ratos. As doses administradas foram da ordem de 250 mg · kg -1 , duas vezes ao dia, para o baço e, no mínimo, 500 mg / kg , duas vezes ao dia. Para macacos rhesus e macacos Buffon, nenhum efeito nefrológico foi observado. As doses administradas foram da ordem de 75 a 100 mg / kg , duas vezes ao dia. É importante ressaltar que as concentrações plasmáticas de efavirenz foram maiores em primatas do que em ratos.
Malformações em fetos foram observadas em 3 de 20 recém-nascidos em macacos de Buffon. Os substitutos receberam uma dose equivalente a 600 mg por dia em humanos.
O efavirenz está incluído na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde (lista atualizada emAbril de 2013)
A patente do efavirenz, mantida pela empresa Merck até 2012 , foi contornada em4 de maio de 2007pelo Brasil, que promulgou licença compulsória para permitir a fabricação de genérico em seu território.