Vírus da imunodeficiência humana 1
Vírus da imunodeficiência humana 1 Diagrama da seção de um HIV.Reino | Riboviria |
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Reinado | Pararnavirae |
Galho | Artverviricota |
Aula | Revtraviricetes |
Pedido | Ortervirales |
Família | Retroviridae |
Subfamília | Orthoretrovirinae |
Gentil | Lentivirus |
O HIV ou HIV-1 , vírus da imunodeficiência humana 1 , (em inglês, vírus da imunodeficiência humana ou HIV ) é uma espécie de retrovírus que infecta o ser humano e é responsável pela síndrome da imunodeficiência adquirida ( AIDS ), que é um estado enfraquecido do sistema imunológico tornando-o vulnerável a várias infecções oportunistas .
Transmitida por vários fluidos corporais ( sangue , secreções vaginais, sêmen ou leite materno ), a AIDS é hoje considerada uma pandemia que causou a morte de aproximadamente 32 milhões de pessoas entre 1981 (data da primeira identificação dos casos de AIDS).) E 2018 . Estima-se que cerca de 1% das pessoas com idade entre 15 e 49 anos sejam soropositivas, principalmente na África Subsaariana .
Embora existam tratamentos antirretrovirais que combatem o HIV e, portanto, retardam o aparecimento da AIDS, reduzindo a mortalidade e a morbidade , atualmente não há vacina ou tratamento definitivo. O método de controle mais eficaz, portanto, continua sendo a prevenção, que envolve, em particular, sexo seguro e conhecimento do próprio estado sorológico para evitar infectar outras pessoas.
O início da epidemia de AIDS remonta a 5 de junho de 1981Quando o CDC dos EUA anuncia um aumento nas cidades de Los Angeles , San Francisco e Nova York , os casos de pneumonia com pneumonia por Pneumocystis carinii e sarcoma de Kaposi . Essas duas doenças têm a particularidade de afetar pessoas imunocomprometidas . Percebe-se com razão que, nesses pacientes, o nível dos linfócitos T 4 está em queda livre. Essas células desempenham um papel essencial no sistema imunológico . Os primeiros pacientes são todos homossexuais , o que significa que essa síndrome, que ainda não tinha o nome de AIDS, é provisoriamente chamada de síndrome gay ou câncer gay . Uma das primeiras causas sugeridas para essa imunossupressão são os poppers , um vasodilatador amplamente usado em homossexuais. Mas, nos meses que se seguem, outras pessoas são infectadas, viciados em drogas injetáveis, hemofílicos e haitianos . Esta descoberta revela que os poppers não são a causa e uma origem infecciosa é cada vez mais reconhecida. Resta então encontrar o agente infeccioso.
A origem viral é privilegiada, atendendo aos modos de transmissão então identificados (sanguíneo e sexual). Vários vírus estão envolvidos, mas percebemos que são apenas uma consequência. Robert Gallo e sua equipe, que descobriu o primeiro retrovírus humano, o HTLV-1 , acreditam que um mutante deste seja a causa da AIDS. Ele explica isso pelo fato de o HTLV-1 fazer com que os linfócitos T 4 proliferem , esse agente infeccioso fazendo o contrário, então uma mutação pode ser a causa. Essa hipótese é reforçada pelo fato de que alguns dos casos haitianos deram positivo para HTLV-1. Essa positividade acabará sendo causada por um viés , sendo o HTLV-1 muito presente no Haiti.
A partir de 1982 , com os primeiros casos identificados na França , começaram as pesquisas francesas. Willy Rozenbaum , médico do hospital Bichat em Paris , quer encorajar os pesquisadores a continuar a estudar a AIDS e encontrar a causa. Por meio de Françoise Brun-Vézinet , também médica, Willy Rozenbaum contatou Jean-Claude Chermann , Françoise Barré-Sinoussi e Luc Montagnier , da unidade de oncologia viral do Institut Pasteur , que tinham os instrumentos para estudar o retrovírus . Eles concordam em iniciar a pesquisa.
Em 1983 , Robert Gallo não conseguiu isolar o vírus de amostras de sangue de pacientes com AIDS. Willy Rozenbaum pensa então que nos pacientes com AIDS, a maioria das células infectadas é destruída e por isso a falta de resultados nessas tentativas de isolar o vírus. Ele então teve a ideia de procurar o vírus em um órgão rico em linfócitos , os gânglios linfáticos de pessoas que estão doentes, mas ainda não estão na fase de AIDS. Em janeiro de 1983, Willy Rozenbaum coletou uma amostra de um paciente que sofria de linfadenopatia , uma patologia identificada como uma doença oportunista do estágio pré-AIDS. A amostra é cultivada e Françoise Barré-Sinoussi descobre a atividade da transcriptase reversa , confirmando a presença de um retrovírus. Surge uma apoptose e a adição de leucócitos no cultivo estimula a atividade da transcriptase reversa. Um exame ao microscópio eletrônico permitiu visualizar, pela primeira vez, o vírus, em 4 de fevereiro de 1983.
Após contato com Robert Gallo, para troca de informações, a equipe do Institut Pasteur confirma que o vírus identificado no paciente linfadenopático não é o HTLV-1. Este novo retrovírus é então denominado Vírus Associado à Linfadenopatia (LAV) e os resultados são publicados na Science em20 de maio de 1983. Nesta fase, a ligação entre LAV e AIDS não foi claramente estabelecida pela equipe de Luc Montagnier. Luc Montagnier e David Klatzmann descobrem que esse vírus destrói os linfócitos T4 (LT4) com os quais é cultivado. Era sabido que o número de LT4 diminuía significativamente em pacientes com AIDS . LAV foi, portanto, certamente o agente causador da AIDS.
A equipe de Robert Gallo publica o 4 de maio de 1984, na Science , os resultados do isolamento de um vírus que considera responsável pela AIDS e o denomina HTLV-3, que se revelará, muito mais tarde, proveniente de uma amostra enviada pelo Institut Pasteur. A equipe de Jay A. Levy em San Francisco faz o mesmo24 de agosto de 1984e encontrou vários retrovírus , que ela chamou de retrovírus associados à AIDS (ARVs).
Por um tempo, os três nomes HTLV-3, LAV e ARV coexistirão. Em 1986 , a sigla HIV (ou HIV) foi escolhida.
A equipe do Institut Pasteur e a de Robert Gallo primeiro trocaram pensamentos, informações e materiais biológicos: a urgência das questões de saúde, as considerações estratégicas de ambos os lados e as relações pessoais tinham a ver com isso. ' Diversos comportamentos da equipe norte-americana começam por surpreender os franceses, acabando por corroer sua confiança, que sofre muito com a coletiva de imprensa organizada pelo HHS em 23 de abril de 1984, quando a secretária de Saúde americana Margaret Heckler afirmou que Robert Gallo havia descoberto a AIDS vírus. Foi durante essa mesma conferência que os americanos anunciaram a próxima distribuição de um teste de diagnóstico para o qual Gallo e o HHS haviam se inscrito apenas algumas horas antes. No entanto, o Institut Pasteur havia entrado com um pedido de patente para um teste de triagem no Escritório de Patentes dos Estados Unidos em 5 de dezembro de 1983. Esse pedido foi inicialmente recusado por razões administrativas. Embora um segundo pedido tenha sido recusado, o pedido de Gallo e do HHS foi aceito em maio de 1985. Foi esse tratamento desigual das patentes que levou o Institut Pasteur a iniciar quatro ações judiciais. A polêmica científica sobre a prioridade das descobertas, que por falta de elementos definitivamente conclusivos à época, estava apenas começando, ia encontrar nessas ações um eco e também um ponto de apoio: o considerável interesse financeiro representado por os royalties devidos pela venda dos testes serão um dos segredos dessa polêmica. A imprensa em geral, especialmente americana, intervirá mais uma vez para reavivar a polêmica, não hesitando em levantar suspeitas de fraude científica contra Robert Gallo e um de seus colegas.
O Institut Pasteur entrou com uma queixa contra o NIH em 13 de dezembro de 1985 porque acreditava que a cepa usada para desenvolver o teste americano de HIV foi desenhada a partir da cepa enviada por Montagnier a Gallo. O Institut Pasteur está pedindo ao tribunal que reconheça que o Instituto Nacional do Câncer, onde Gallo trabalha, violou um contrato ao fazer uso comercial do vírus Lav, que foi transmitido a eles com o único propósito de estudo. Pasteur também pediu ao tribunal que afirmasse a prioridade de sua descoberta do vírus da AIDS e que os declarasse os únicos beneficiários dos royalties dos testes de triagem desenvolvidos a partir dele. O Institut Pasteur perde em primeira instância por motivos formais que serão invalidados em recurso em março de 1987, poucos dias antes de um compromisso cujo primeiro efeito é pôr fim às várias ações judiciais empreendidas - a ação perante o Tribunal de Reivindicações dos Estados Unidos principalmente, mas também ações com o Escritório de Patentes dos Estados Unidos ( USPTO ) ou sob a FOIA . A disputa não é, portanto, resolvida por uma decisão do tribunal, mas por um compromisso entre as partes (" acordo extrajudicial "), rubricado solenemente em31 de março de 1987, durante reunião entre o presidente dos Estados Unidos , Ronald Reagan , e o então primeiro-ministro francês , Jacques Chirac . No entanto, o acordo não foi assinado definitivamente até 4 de dezembro de 1987: a questão da prioridade foi resolvida qualificando Gallo e Montagnier como “co-descobridores” do vírus da AIDS; os franceses renunciam aos royalties já cobrados por seus adversários americanos; os royalties associados são compartilhados entre os institutos americanos enquanto, na Europa, eles revertem inteiramente para o Institut Pasteur. As duas partes também concordaram em uma cronologia das descobertas, Gallo e Montagnier concordando em não publicar qualquer declaração que contradisse este cânone .
Em 19 de novembro de 1989 no Chicago Tribune , John M. Crewdson escreveu um artigo muito longo intitulado The Great AIDS Quest-science under the microscope : Robert Gallo foi, na melhor das hipóteses, acusado de ter cometido um erro ao contaminar sua cepa com a de o Institut Pasteur e, na pior das hipóteses, ser culpado de fraude científica. Posteriormente, vários artigos de Crewdson e outros se seguem, reavivando a polêmica, o que leva as autoridades americanas a lançar vários inquéritos administrativos, enquanto uma comissão parlamentar liderada pelo democrata John Dingell também iniciará extensas investigações. Em carta publicada em 30 de maio de 1991 na revista Nature, Gallo reconheceu - de maneira complicada - que a cepa usada pelo NIH estava contaminada pela do Institut Pasteur; nega qualquer fraude científica. No verão de 1991, um relatório preliminar do OSI exonerou Gallo de qualquer acusação de má conduta, enquanto o criticava por ter censurado certos artigos; o OSI é mais severo com Mikulas Popovic, que, recusando o papel de bode expiatório, revelará em setembro de 1991 que o professor Gallo teria pedido a ele que não se referisse ao vírus enviado alguns meses antes pelo Instituto Pastor. Em janeiro de 1992, o OSI, em seu relatório final, reconheceu Popovic como culpado de má conduta científica (sem excluí-lo do NIH), mas absolveu Gallo para o benefício da dúvida. O relatório é contestado por uma comissão de avaliação. Em 10 de fevereiro de 1992, o Chicago Tribune confirmou as “falsificações” americanas sobre a descoberta do vírus da AIDS. Em 17 de julho de 1992, os Estados Unidos rejeitaram o pedido francês de renegociar o acordo de março de 1987. A chegada de Bill Clinton à presidência dos Estados Unidos mudará o curso da polêmica: o diretor do NIH é substituído (por Doutor Harold Varmus ), a investigação do ORI foi desbloqueada e as negociações para uma reavaliação dos royalties dos testes foram retomadas. Em dezembro de 1992, o professor Gallo, exonerado de todas as acusações de furto, foi considerado culpado - pelo Office of Research Integrity (ORI) do Ministério da Saúde - de "má conduta científica" por não ter creditado as contribuições da equipe de Montagnier em seu próprio trabalho. Gallo então recorreu desta decisão. Em novembro de 1993, o ORI decidiu abandonar a investigação antes mesmo de Gallo ter sido ouvido pelo escritório de apelações: Popovic tendo sido exonerado de qualquer falta algum tempo antes pelo escritório de apelações, o ORI - como todos os observadores - antecipou que seria o o mesmo para Gallo.
Em janeiro de 1994, o Inspetor Geral do HHS recomendou que Gallo fosse processado - criminalmente - pelo Procurador dos Estados Unidos para o Estado de Maryland, que se recusou a aceitar o caso.
Finalmente, e seguindo em particular um Memorando de Investigação do Inspetor Geral June Gibbs Brown datado de 6/10 de junho, as instituições federais americanas reconhecem, em 11 de julho de 1994 , que a descoberta do HIV é puramente francesa e que Robert Gallo é culpado de fraude científica. Neste mesmo 11 de julho, a diretoria da Fundação Franco-Americana (criada pelo convênio de março de 1987) reconhece a prioridade dos pesquisadores franceses e institui uma distribuição dos royalties mais favorável ao Instituto Pasteur. Em outubro de 2010, este caso viu um novo episódio menor opondo o Instituto Pasteur aos laboratórios Abbott. O reconhecimento desta paternidade foi confirmado em 2008 pelo Comitê do Nobel , quando entregou o Prêmio Nobel de Medicina a Luc Montagnier e Françoise Barré-Sinoussi, sem mencionar o trabalho de Robert Gallo sobre o assunto. Em entrevista, logo após a entrega do Prêmio Nobel, Robert Gallo disse estar “decepcionado” por não ter sido também homenageado, mas considerou que todos os agraciados mereciam este prêmio.
Ao lado da polêmica, as pesquisas continuam e o VAE é estudado em todos os aspectos: vários pontos são demonstrados, como o fato de ser totalmente diferente do HTLV-1 - oncovírus que faz com que os linfócitos T se multipliquem, enquanto o VAE os mata. Com a colaboração do CDC, a equipe do Institut Pasteur vem reforçando cada vez mais a hipótese de que o HIV é a causa da AIDS, o que já foi considerado um fato comprovado pela comunidade científica. Em janeiro de 1985 , o sequenciamento do LAV foi realizado por uma equipe do Institut Pasteur, que publicou seus resultados na Cell . Foi neste mesmo ano que a identidade comum entre os três vírus LAV, HTLV-3 e ARV foi confirmada.
O 18 de julho de 1986, os resultados do estudo de um paciente da África Ocidental são publicados na Science pela equipa de Luc Montagnier, em colaboração com médicos portugueses . Os exames identificaram um novo tipo de VAE, LAV-2. O sequenciamento do novo vírus é feito no ano seguinte, bem como o desenvolvimento de um teste de triagem.
Em 1986, LAV (junto com outros nomes) foi oficialmente renomeado como Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), LAV-1 tornou-se HIV-1 e LAV-2 tornou - se HIV-2 .
A comunidade internacional está ciente da gravidade da epidemia, que está se transformando rapidamente em uma pandemia e, portanto, a26 de outubro de 1987, a Assembleia Geral das Nações Unidas vota uma resolução convidando todos os Estados e todas as agências da ONU a cooperar na luta contra esta pandemia. Desde então, a luta contra o HIV / AIDS se tornou uma prioridade para a ONU por meio de seu programa UNAIDS , bem como para muitos governos. A comunidade científica também é muito ativa no desenvolvimento de uma vacina, tornando o HIV o vírus mais estudado até hoje.
Embora o AZT tenha sido usado já em 1986 para combater o HIV, só em meados da década de 1990 é que os tratamentos verdadeiramente eficazes para a replicação do HIV chegaram ao mercado. Esses tratamentos, chamados de terapias triplas , combinam vários medicamentos para combater o HIV em várias frentes ao mesmo tempo. O desenvolvimento de testes biológicos que possibilitem estimar a carga viral tem contribuído muito para a eficácia desses tratamentos, levando a modificar a terapia tripla nesse sentido, para torná-la o mais eficaz possível.
O HIV é um retrovírus do lentivírus género (a partir Latina lentus "lento"), que se caracteriza por um longo período de incubação com, consequentemente, um curso lento da doença.
O HIV-1 é um vírus esférico com diâmetro médio de 145 nanômetros . Como muitos vírus que infectam animais , ele possui um envelope feito de um fragmento da membrana da célula infectada. Neste envelope lipídico são inseridos trímeros da glicoproteína do envelope (Env). Cada proteína Env é composta por 2 subunidades: uma subunidade de superfície gp120 e uma subunidade transmembrana gp41. A superfície de um vírus HIV conteria em média apenas 14 trimestres aprox. Quando o vírus se liga à célula, a proteína Env gp120 se liga a um receptor CD4 encontrado na superfície das células CD4 + do sistema imunológico. É por essa razão que o HIV infecta apenas células com esse receptor em sua superfície, a grande maioria dos quais são linfócitos CD4 +.
Dentro do envelope está uma matriz protéica (MA) composta por proteínas p17 e, novamente, o capsídeo (CA) formado por proteínas p24. É o último tipo de proteína que, junto com gp41 e gp120, é usado em testes de western blot do HIV . As proteínas centrais p7 (NC) protegem o RNA viral revestindo-o. A proteína p6 é excluída do capsídeo e está localizada entre a matriz e o capsídeo, permitindo a liberação por brotamento dos vírus recém-formados na célula.
O genoma do HIV, contido no capsídeo, consiste em uma única fita de RNA em duplicata (9181 nucleotídeos), acompanhada por enzimas :
Essas três enzimas são os principais alvos da terapia anti-retroviral porque são específicas para retrovírus.
O genoma do HIV é composto por nove genes. Os três principais são gag , pol e env , que definem a estrutura do vírus e são comuns a todos os retrovírus. Os outros seis genes são tat , rev , nef , vive , vpr e vpu (ou vpx para HIV-2 ), que codificam proteínas regulatórias.
Risco de transmissão do HIV-1 dependendo da via de exposição. | ||||
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Rota de exposição |
Número de contaminações estimadas por 10.000 exposições a uma fonte infectada |
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Transfusão de sangue | 9.000 | |||
Entrega | 2.500 | |||
Compartilhamento de seringas entre viciados em drogas |
67 | |||
Relação anal receptiva * | 50 | |||
Lesão percutânea com agulha | 30 | |||
Razão pênis-vagina, receptivo * | 10 | |||
Relação anal, insertiva * | 6,5 | |||
Relação pênis-vagina, insertivo * | 5 | |||
Boquete receptivo * | 1 | |||
Boquete, insertivo * | 0,5 | |||
* sem preservativo |
O HIV está presente em muitos fluidos corporais. Foi encontrado na saliva , lágrimas e urina , mas em concentrações insuficientes para que a transmissão seja registrada. A transmissão por esses fluidos é, portanto, considerada insignificante. Por outro lado, foram detectadas quantidades de HIV grandes o suficiente para desencadear uma infecção no sangue , leite materno , suco do amor , sêmen , bem como no líquido anterior à ejaculação e na concentração do vírus nas secreções genitais (sêmen e secreções cervicais em mulheres) são bons preditores do risco de transmissão do HIV a outra pessoa.
Consequentemente, os três modos de contaminação são:
As células-alvo do HIV são aquelas com receptores CD4 em sua superfície. Assim, os linfócitos T CD4 + , macrófagos , células dendríticas e células microgliais cerebrais podem ser infectados com HIV. Assim, a replicação viral ocorre em vários tecidos.
A replicação do vírus ocorre em vários estágios:
Esta etapa é baseada no reconhecimento entre as proteínas da superfície viral gp120 e os receptores CD4 da célula-alvo. Após a união com um receptor CD4, a gp120 muda sua conformação e é atraída por um co-receptor que também deve estar presente próximo à molécula CD4. Mais de dez co-receptores foram identificados, mas os principais são CXCR4 para linfócitos T CD4 + e CCR5 para macrófagos.
Este é o segundo estágio da infecção, ocorrendo logo após a união da gp120 com o correceptor. Essa união libera a proteína gp41, que se liga à membrana citoplasmática . Ao dobrar-se sobre si mesma, a gp41 atrai o envelope viral para a membrana citoplasmática, então a fusão da célula e das membranas virais ocorre graças a um peptídeo de fusão presente na gp41. O capsídeo do HIV então entra no citoplasma da célula; uma vez dentro da célula, ele se decompõe, liberando as duas fitas de RNA e as enzimas que ele continha.
Assim, a proteína gp120 é responsável pela ligação e a gp41 pela fusão e, em seguida, pela penetração na célula.
Esta etapa é específica para retrovírus. Com efeito, este último tendo por genoma do RNA e não do DNA, uma operação de transcrição reversa (ou retrotranscrição) intervém para converter o RNA viral em uma molécula de DNA em dupla hélice, única estrutura compatível com a do DNA celular em que o genoma viral deve ser integrado para garantir a replicação do vírus. Essa transcrição reversa é realizada por uma enzima viral: a transcriptase reversa , uma DNA polimerase dependente de RNA associada ao RNA viral no nucleocapsídeo. Após a penetração do capsídeo no citoplasma, a transcriptase reversa atravessa o RNA viral e o transcreve em uma primeira molécula de DNA de cadeia única, ou DNA em cadeia (-). Durante esta síntese, o RNA molde é degradado por uma atividade da ribonuclease H transportada pela transcriptase reversa. A degradação do RNA é completa, exceto por duas sequências curtas ricas em purinas chamadas sequências PPT (tratos de polipurina). Essas duas sequências curtas servirão como iniciadores da transcriptase reversa para a síntese da segunda fita de DNA, a fita (+), usando a fita (-) de DNA como molde. O DNA final produzido é, portanto, uma molécula de dupla hélice (DNA de fita dupla também chamado de DNA de fita dupla). Este processo de transcrição reversa é complexo e requer a presença de proteínas do nucleocapsídeo anexadas ao RNA viral e, em seguida, ao DNA em cadeia (-). Uma peculiaridade da transcriptase reversa é que ela não é fiel à transcrição e freqüentemente comete erros. Esta é a razão pela qual o HIV tem uma variabilidade genética muito alta .
O DNA de fita dupla entra no núcleo da célula em um processo ativo que ainda é pouco conhecido. Essa importação nuclear constitui uma peculiaridade específica dos lentivírus que são, de fato, capazes de infectar células em fase estacionária, ou seja, cujo núcleo está intacto. Para fazer isso, o DNA de fita dupla está, neste ponto do ciclo, intimamente associado à integrase e outros componentes de proteínas virais e celulares, em um complexo denominado complexo de pré-integração. Este complexo tem a capacidade de interagir com elementos da membrana nuclear, atravessar esta membrana e acessar a cromatina celular. O DNA então se integra ao acaso no genoma da célula-alvo, sob o efeito da enzima integrase .
As duas fitas de DNA na célula "separam-se" localmente sob o efeito da RNA polimerase. As bases nitrogenadas livres no núcleo assumem a complementaridade da sequência e polimerizam em uma cadeia simples, o mRNA (mensageiro).
O mRNA assim obtido é heterogêneo. Na verdade, ele é composto de uma sucessão de íntrons (partes não codificantes) e exons (partes codificantes). Este mRNA deve ser processado para ser lido pelos ribossomos . Uma excisão dos íntrons ocorre, deixando apenas os exons.
Uma vez removido do núcleo por um dos poros nucleares, o mRNA é lido pelos ribossomos do RER ( retículo endoplasmático rugoso ). O mRNA realmente desliza entre as duas subunidades do ribossomo. Para cada códon (grupo de três nucleotídeos) do mRNA, o ribossomo atribui um aminoácido . Os diferentes aminoácidos polimerizam à medida que são lidos. Um códon iniciador AUG (Adenina-Uracil-Guanina) iniciará a síntese, enquanto um códon de parada (UAA; UGA; UAG) marcará o final.
Os polipeptídeos assim formados ainda não estão operacionais, devem sofrer maturação no aparelho de Golgi.
As proteínas estruturais do vírus (matriz, capsídeo e nucleocapsídeo) são produzidas na forma de poliproteínas chamadas poliprecursores Gag. As enzimas virais também são produzidas na forma de poliproteínas chamadas Gag-Pol (Matrix-Capsid-Nucleocapsid-Protease-Reverse Transcriptase - Integrase). Ao deixarem o Golgi, as poliproteínas Gag e Gag-Pol são transportadas para a membrana celular, onde se unem às glicoproteínas da membrana viral. Os domínios MA (modelo) de Gag e Gag-Pol interagem com a membrana, enquanto os RNAs virais são capturados pelos domínios NC (núcleo) de Gag e Gag-Pol. As interações entre os diferentes domínios da Gag, em particular os capsídeos, permitem a montagem de uma estrutura globular levando à formação de uma partícula viral por brotamento da membrana plasmática.
O capsídeo deixa a célula infectada rasgando parte da membrana celular (à qual as proteínas da superfície viral (gp120 e gp41) foram previamente anexadas).
As partículas resultantes do brotamento são consideradas imaturas. As interações dos precursores Gag e Gag-Pol levam a uma reaproximação dos domínios dentários (PR) da protease, que irão dimerizar e formar uma protease ativa. Esta autoativação da protease fará com que os domínios PR circundantes sejam cortados e esta reação em cadeia permitirá a ativação de todas as proteases virais. Eles então cortarão os poliprecursores Gag e Gag-Pol entre cada um de seus domínios. Isso irá liberar a matriz do capsídeo e do nucleocapsídeo, este último permanecendo ligado ao RNA viral. As proteínas do capsídeo, por suas propriedades intrínsecas de automontagem, formarão o capsídeo com a forma cônica característica. Neste capsídeo: o nucleocapsídeo, formado por RNA viral, proteínas do nucleocapsídeo, transcriptase reversa e integrase. Esta etapa de maturação viral é essencial para tornar os vírions infecciosos e prontos para infectar novas células.
A árvore filogenética do HIV é a seguinte:
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O HIV é um vírus que possui uma variabilidade genética muito elevada e, portanto, apresenta uma diversidade extrema. Dois tipos foram identificados:
Dentro de cada tipo, existem vários grupos que, por sua vez, têm subtipos .
Desde 1998 , o HIV-1 foi classificado em três grupos, aos quais foi adicionado um quarto, descoberto em 2009 :
Os tipos M e N de HIV-1 estão próximos ao cpz SIV que infecta chimpanzés e cada um corresponde à transmissão independente do chimpanzé para o ser humano. Os tipos O e P do HIV-1 estão relacionados ao SIV infectante do gorila (SIV gor ).
O grupo M predomina amplamente com mais de 40 milhões de pessoas infectadas, contra um pouco mais de 500 para o grupo O e apenas 7 para o grupo N. Não apenas o grupo M é de longe o maior grupo em termos de número de pessoas infectadas, mas é também o que está mais difundido em todo o mundo, estando presente em todos os continentes, enquanto os outros grupos estão presentes apenas na África Central .
O grupo M inclui nove subtipos ou clados (de A a D, de F a H, J e finalmente K). São adicionadas várias formas recombinantes (em inglês circulating recombinant form ou CRF), que se originam da infecção múltipla de uma célula por diferentes subtipos, que resulta em misturas no genoma viral.
Os subtipos e formas recombinantes do grupo M não estão distribuídos uniformemente pelo planeta. Assim, na Europa, Américas e Austrália, é o subtipo B que está mais presente, enquanto na África está, dependendo da região, A e C e, na Ásia, sempre dependendo da região, os grupos C e E.
Embora a variabilidade genética dentro do mesmo grupo não pareça alterar significativamente a patogenicidade ou progressão da infecção, ainda apresenta sérios problemas para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra todos os grupos e cepas de HIV, para medições de carga viral e em alguns casos especiais para Teste de HIV . No último caso, por exemplo, os testes de triagem com base em antígenos de HIV-1 subtipo B e HIV-2 subtipo A podem mostrar menos sensibilidade para o reconhecimento de outros subtipos., Especialmente durante a infecção primária ou infecção com variantes como HIV-1 grupo O.
O aparecimento de novas variantes genéticas deve-se a um processo evolutivo , cujos mecanismos são semelhantes aos que explicam a evolução de qualquer espécie viva. A única diferença é que a evolução do HIV é extremamente rápida, o que levou ao grande número de variantes atuais. Esta grande variabilidade genética no HIV é explicada por várias causas:
Mutações aleatórias frequentesNo HIV, a taxa de mutações é muito alta: mais de mil vezes maior do que no genoma de um ser humano. Aqui estão as razões:
Assim, em um único organismo infectado, já existem várias variantes genéticas, representando uma quase-espécie viral .
A variabilidade do genoma viral não é a mesma para todos os genes, alguns são mais propensos a variar do que outros. É assim que o gene env é o mais variável (é precisamente ele que codifica as proteínas de superfície gp41 e gp120), enquanto o gene pol é o mais conservado.
Recombinações genéticasQuando uma célula é infectada com dois vírions geneticamente diferentes, as sequências podem se recombinar , dando origem a formas recombinantes. Esse processo aleatório é favorecido por comportamentos de risco porque aumentam a probabilidade de múltiplas contaminações na mesma pessoa.
SeleçãoEntão, há um processo de seleção natural . Erros de transcrição e recombinações produzem muitos vírions diferentes. A maioria dessas mutações resulta na produção de vírions que não podem se replicar adequadamente, que é o que os faz desaparecer. Este desaparecimento significativo de vírions é compensado pelo grande número de vírions produzidos. Entre os vírions sobreviventes, alguns têm a particularidade de serem mais resistentes aos ataques do sistema imunológico. Isso tem o efeito de torná-los mais adaptados ao ambiente e, em última análise, apenas os vírions resistentes estão presentes no corpo. Isso leva, em prazo mais ou menos curto, a uma ineficácia das defesas imunológicas, fazendo com que o corpo fique imunocomprometido se a contagem de linfócitos CD4 + for muito baixa.
O uso de terapia medicamentosa por pacientes infectados com HIV também resulta na seleção da população viral. Isso promove a transmissão dos vírions mutantes mais resistentes aos medicamentos. Para contrariar esta adaptação do HIV, a terapia combinada visa “atacar” o HIV em várias facetas ao mesmo tempo e, assim, limitar as possibilidades do vírus de se adaptar ao seu ambiente.
Múltiplas origensA multiplicidade temporal de passagens do SIV cpz para humanos é a razão da existência dos diferentes grupos de HIV-1. O mesmo é verdadeiro para o HIV-2, cujo ancestral é o SIV smm .
O diagnóstico precoce da infecção pelo HIV é importante para o bom manejo do HIV / AIDS. Na França , por exemplo, um em cada dois casos é detectado durante a fase de AIDS, o que, para casos não detectados, aumenta o risco de morte do paciente dezesseis vezes nos primeiros seis meses de tratamento.
Em países desenvolvidos, os testes são realizados rotineiramente para sangue , órgãos e sêmen doados . A falta de testes levou a várias contaminações em massa.
O diagnóstico sorológico é um procedimento médico realizado na França por um médico.
O diagnóstico para determinar o status do HIV é realizado em duas etapas:
A primeira etapa é baseada na detecção de anticorpos produzidos em resposta à infecção pelo HIV, os anticorpos anti-HIV. Essa produção de anticorpos pode ser detectada, pelos meios atuais, em média 22 dias após a contaminação. Durante este período, denominado período de janela, o paciente encontra-se perfeitamente infeccioso, o que apresenta óbvios problemas de saúde pública . Depois que a janela passar, seu status de HIV pode ser estabelecido.
A primeira etapa de detecção utiliza o método ELISA , que utiliza a reação anticorpo-antígeno para detectar a presença de anticorpos anti-HIV. Para evitar falsos negativos - o que poderia perder um caso de HIV - o teste deve ser extremamente sensível . Uma mistura de antígenos virais é então usada, permitindo a detecção de anticorpos anti-HIV-1 e anti-HIV-2 (fala-se então de ELISA misto). O uso de dois testes comerciais de origem diferente é geralmente realizado para eliminar o máximo de falsos positivos da primeira etapa.
Se a detecção for positiva, questionável ou discordante, a confirmação é feita. Este último visa descobrir se os anticorpos detectados estão de fato ligados a uma infecção por HIV-1. Para isso, é utilizado um método específico , cujo objetivo é eliminar resultados falsos positivos. O método Western blot (WB) é geralmente usado. Novamente, se o teste for duvidoso ou indicar o início da soroconversão, um segundo teste confirmatório é realizado três semanas depois, enquanto a soroconversão está completa.
Só depois de todos esses testes um médico pode declarar um paciente HIV positivo.
Outros métodosExistem outras técnicas para detectar a infecção pelo HIV, como:
Uma vez que a soropositividade tenha sido estabelecida, o monitoramento regular da infecção deve ser realizado para garantir o manejo adequado da doença e, assim, avaliar a condição do paciente da forma mais eficaz possível. Dois fatores são usados para avaliar o curso da doença:
Desde 2013, na França, considera-se que todos os pacientes com HIV devem ser tratados com anti-retrovirais, independentemente do seu nível de linfócitos CD4 + .
Abaixo de 200 / mm 3, o paciente está altamente imunocomprometido e é particularmente vulnerável a doenças oportunistas ligadas à AIDS. Uma profilaxia antibiótica com cotrimoxazol é então essencial para prevenir algumas dessas infecções: o PCP e a toxoplasmose cerebral .
A infecção por HIV progride em várias fases que podem se suceder ao longo do tempo:
A partir da infecção primária, o vírus se replica ativamente no corpo, com uma produção diária de dez bilhões de vírions, levando à destruição de cerca de cinco bilhões de linfócitos T CD4 + . Essa replicação se estabiliza, depois de algumas semanas, em um nível mais ou menos importante dependendo do assunto. O sistema imunológico hiperativo compensa parcialmente a destruição maciça de linfócitos T CD4 + aumentando sua produção, mas a infecção pelo HIV persiste apesar de tudo, resultando no surgimento e seleção de vírus mutantes que escapam da resposta imunológica da célula. 'Hospedeiro.
Pesquisadores do CNRS, do Institut Curie e do Institut Pasteur descobriram que o vírus modifica o pH dos compartimentos celulares onde se acumula nos macrófagos, evitando a ativação das enzimas responsáveis por sua degradação.
Durante vários anos, os linfócitos T CD4 + parecem renovar-se rapidamente, apesar de sua destruição pelo vírus, até que a exaustão dos órgãos linfóides centrais ( timo ) não permita mais sua regeneração. A destruição dos linfócitos T CD4 + muitas vezes se deve à hiperativação dessas células, pela interação com certas estruturas do vírus, e não à destruição direta pelo HIV. Após dez a quinze anos de evolução espontânea sem tratamento, o indivíduo encontra-se imunocomprometido (estágio de AIDS), raras patologias infecciosas ou tumorais (denominadas oportunistas ) ocorrem e levam ao óbito. Atualmente, os tratamentos anti-retrovirais previnem ou retardam a progressão para o estágio de AIDS, mantendo os níveis de replicação do vírus o mais baixo possível.
A destruição do sistema imunológico e a evolução clínica com o aparecimento de doenças oportunistas estão diretamente relacionadas ao nível sanguíneo dos linfócitos T CD4 + do paciente. A eficácia dos tratamentos anti-retrovirais é avaliada pelo nível de replicação viral medido pela carga viral do HIV (nível de RNA plasmático), pela medição do nível de linfócitos T CD4 + (imunossupressão) e pela condição clínica do paciente.
Vários casos de soropositivos conseguiram manter por muito tempo (pelo menos 8 anos), naturalmente (ou seja, sem tratamento), uma contagem normal de CD4 (maior que 500 / mm³) e uma carga viral baixa, mesmo indetectável por algum. Eles são ditos ser não progressores a longo prazo ou a longo prazo assintomática (ALT). Alguns pacientes franceses sem tratamento permaneceram assintomáticos, e mesmo com carga viral indetectável ou quase indetectável, por pelo menos vinte anos.
Não existe um modelo único, alguns pacientes permanecem assintomáticos sem evolução significativa do estado, outros (a maioria) experimentam uma lenta deterioração do sistema imunológico.
Deve-se destacar o importante papel das mitocôndrias na evolução mais ou menos rápida do agravamento da replicação viral e no declínio da resposta imune. A proteção das mitocôndrias retarda o declínio dos linfócitos T e CD4 e a replicação do vírus, promovendo o estado "ALT" . A ingestão regular de coenzimas Q10 (> 100 mg / d), associada a várias vitaminas antioxidantes A , B , C , D , E , K , bem como a ingestão de vários minerais antioxidantes, tem um efeito protetor sobre essas mitocôndrias em doenças com deficiências mitocondriais, o que promove uma boa resposta imunológica. Esse papel protetor também é importante quando se faz um tratamento anti-retroviral, bloqueando parte da toxicidade inerente ao medicamento e ativando a antioxidação.
É importante enfatizar que uma ou mais reinfecções por outros tipos ou subtipos de cepas virais do HIV não promovem a manutenção no estado "ALT", pois, devido à mutação muito rápida do HIV, o risco de recombinação genética (em termos de probabilidade matemática) com cepas mais virulentas necessariamente diminui a resistência imunológica de um paciente médio e sua resposta imunológica ao futuro tratamento anti-retroviral.
Alguns pacientes, muito raros (menos de 1%), que não desenvolvem a doença apesar de às vezes ter mais de vinte anos de soropositividade e na ausência de tratamento, são chamados de “controladores do HIV” (HIC). Tratam-se de pacientes infectados pelo HIV , que não desenvolvem AIDS, cujo organismo consegue de forma espontânea e duradoura controlar a replicação viral, mantendo o vírus indetectável ou quase no plasma (até menos de 50 cópias de RNA viral / ml).
Eles são objeto de pesquisas que podem levar a medicamentos ou a uma vacina contra o HIV.
Globalmente, há aproximadamente 1,7 milhão de casos de novas infecções a cada ano. Em 2018, havia 37,9 milhões de pessoas vivendo com o vírus da imunodeficiência humana, a maioria na África subsaariana. No mesmo ano, foram registradas 770.000 mortes devido à AIDS .
Na França , para o ano de 2018 , o Institut de Veille Sanitaire estima cerca de 6.200 novos casos de soropositividade (número estável desde 2003). A relação sexual heterossexual é responsável por metade desses novos casos e a outra metade diz respeito a pessoas na África Subsaariana. Entre 2013 e 2018, o número de descobertas seropositivas diminuiu entre os homens heterossexuais, mas aumentou entre os homossexuais nascidos no estrangeiro e as mulheres heterossexuais nascidas no estrangeiro. A proporção de infecções por HIV-2 foi de 1% na França em 2016. Entre as infecções por HIV-1, a proporção de subtipos não B foi de 39% em 2016. Em 2018, 5,8 milhões de sorologias para HIV foram realizadas na França, um aumento de 11 % em relação a 2013, enquanto o número de sorologias positivas confirmadas diminuiu. Acima de tudo, essa diminuição significa que o aumento da triagem beneficiou menos os mais expostos ao HIV do que os menos expostos.
Os antirretrovirais são o arsenal terapêutico contra o HIV, que se expande gradativamente. Cerca de vinte medicamentos antirretrovirais estavam disponíveis em 2006 e visam interferir em vários mecanismos: de um lado, as enzimas do HIV necessárias para sua replicação e, de outro, seus mecanismos de entrada na célula.
Graças à terapia tripla usada desde 1996 , a mortalidade por AIDS caiu significativamente onde quer que esses novos tratamentos estivessem disponíveis. Nos Estados Unidos, por exemplo, o uso em larga escala de terapias triplas aumentou o número de mortes a cada ano de 49.000 em 1995 para 15.807 em 2016 .
É provável que esses medicamentos tenham efeitos colaterais temporários ou permanentes, que podem levar à suspensão ou, principalmente, à modificação do tratamento, sabendo-se que, seguidos corretamente, têm eficácia relativamente importante.
O intestino desempenha um papel essencial na imunopatogênese do vírus da imunodeficiência humana (HIV). A diminuição dos níveis de zonulina está correlacionada com o aumento da mortalidade em pacientes com HIV. O tratamento com maraviroc (antagonista do receptor CCR5) e raltegravir (inibidor da integrase) aumenta a zonulina. Esses dados combinados sugerem que a via da zonulina em sua função de imunidade inata pode proteger contra a infecção pelo HIV.
Como a pesquisa sobre HIV / AIDS é muito importante, muitas pesquisas, estudos e publicações aparecem regularmente. Mas o tempo entre o desenho de uma molécula e sua autorização de comercialização oscilando entre sete e doze anos na França, é necessário colocar em perspectiva os efeitos de anúncios que, para alguns, não levarão a uma aplicação diretamente prática no combate contra HIV / AIDS.
Assim, os únicos medicamentos reconhecidos como realmente eficazes são os anti-retrovirais que receberam a sua autorização de introdução no mercado.
Os anti-retrovirais são classificados de acordo com seu campo de ação:
Inibidores da transcriptase reversaOs inibidores da transcriptase reversa impedem a síntese do DNA proviral (isto é, que permitirá a duplicação do vírus) a partir do RNA viral. Encontramos nesta aula:
Inibidores de nucleosídeos (NRTIs)Os NRTIs eram a primeira classe de medicamentos anti-retrovirais do mercado em 1985 . Incluem zidovudina (AZT) (sintetizada em 1964 ), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) ( 1989 e utilizada desde 1995 ), abacavir (ABC) e emtricitabina (FTC).
Mutações no genoma devido à transcriptase reversa conferem resistência aos NRTIs no HIV, que pode ser cruzada entre vários NRTIs. Esses compostos são todos neutros ou redutores, com exceção do AZT, que é um oxidante.
Inibidores não nucleosídeos (NNRTIs)Os NNRTIs são inibidores potentes e altamente seletivos da transcriptase reversa do HIV. Nesta classe encontram-se a nevirapina e o efavirenz . Eles são ativos apenas no HIV-1. Eles são metabolizados em fenóis por oxidação.
Análogos de nucleotídeosOs análogos de nucleotídeos , como o tenofovir , que foi colocado no mercado em 2002 , são organofosforados.
Inibidores de proteaseA classe dos inibidores de protease (IP) é uma classe de anti-retrovirais introduzida em 1996 . Foi uma grande virada nas estratégias terapêuticas contra o vírus da imunodeficiência humana. Atuam inibindo a ação da protease viral que permite o corte e a montagem das proteínas virais, processo essencial para a obtenção de vírus infecciosos. São então obtidos vírions que são incapazes de infectar novas células. Os IPs são ativos no HIV-1 e no HIV-2 e não criam resistência cruzada com os NRTIs ou NNRTIs.
Inibidores de integraseEsses inibidores bloqueiam a ação da integrase e, assim, evitam que o genoma viral se ligue ao da célula-alvo.
As moléculas atualmente disponíveis são: raltegravir , comercializado sob a marca Isentress, elvitegravir e dolutegravir , comercializado sob a marca Tivicay.
Inibidores de fusãoOs inibidores da lise de fusão intervêm no início do ciclo de replicação do HIV, bloqueando as proteínas de superfície do HIV ou interrompendo os co-receptores das células alvo do HIV.
Vários produtos estão em estudo e, em 2009 , apenas enfuvirtida e maraviroc receberam autorização de introdução no mercado .
Desde o início da década de 1990, várias terapias triplas têm emergido , o qual pode ser fixado, dependendo do estágio clínico, o nível de T CD4 + linfócitos e a carga viral . Este tratamento antirretroviral atualmente compreende três medicamentos, geralmente dois inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo, combinados com um inibidor da protease ou um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo, ou às vezes com um terceiro inibidor da transcriptase reversa de nucleosídeo (terapia tripla). Um inibidor de fusão está opcionalmente associado a ele.
Durante o primeiro tratamento, quase todos os pacientes têm sua carga viral plasmática tornada indetectável nos primeiros seis meses. Este primeiro tratamento deve ser o mais simples e bem tolerado possível. É a não adesão ao tratamento a principal causa do insucesso do tratamento.
Embora a terapia antirretroviral seja muito eficaz quando bem administrada, o HIV ainda está presente no corpo. Apenas sua multiplicação é desacelerada. Se há um momento pensou que o sangue e sêmen de pessoas infectadas permanecem contagiosa Partner2 o estudo, apresentado na 22 ª Conferência Internacional de AIDS mostrou que um titular de uma carga viral indetectável não transmitir o vírus.
Embora as pesquisas sejam muito ativas e existam alguns candidatos a vacinas com um dos resultados encorajadores quanto à viabilidade de desenvolver uma vacina, não há vacinas realmente eficazes contra esse vírus. O preservativo oferece proteção simples e eficaz durante a relação sexual; desde o início da década de 2010, o uso profilático dos antirretrovirais Emtricitabina / tenofovir (Truvada) também se mostrou eficaz contra a transmissão durante a relação sexual, em particular em populações particularmente expostas (homens homossexuais, profissionais do sexo). As doações de sangue estão sujeitas à seleção de doadores, triagem sistemática e tratamentos específicos. Além disso, a prevenção é feita com o uso de seringas descartáveis em todos os momentos, principalmente nos casos de dependência de drogas intravenosas ou terapia de reposição.
Apesar da ampla divulgação de informações sobre a doença e prevenção, algumas pessoas, no entanto, apresentam comportamentos de risco (ver artigo sobre a AIDS sobre risco ), o que requer ações preventivas .
O tratamento pós-exposição (TPE) é atualmente a única forma de deter o HIV, ou melhor, de não ser contaminado pelo vírus após a exposição. Na verdade, após a exposição a um risco de contaminação (relações sexuais desprotegidas, por exemplo), o mais tardar nas 48 horas seguintes a esta exposição, se o tratamento for realizado, o risco de contaminação é reduzido em 80%, o que o torna relativamente eficaz tratamento. A comunidade científica concorda que não basta ter certeza de não contrair o vírus. Além disso, os problemas de intolerância a esses medicamentos fazem com que esses tratamentos nem sempre sejam realizados pelo tempo necessário (1 mês). Além disso, o uso de preservativo é sempre recomendado, pois é o único meio de proteção eficaz se usado corretamente .
Algumas pessoas ou grupos questionam a relação causal entre o HIV e a AIDS, ou até negam a existência do vírus. O virologista Peter Duesberg argumenta que a AIDS é causada pelo uso prolongado de drogas ou anti-retrovirais. Essa opinião foi repetida por um tempo pelo governo da África do Sul e, em particular, por seu então presidente, Thabo Mbeki . Em resposta a essas controvérsias, a Declaração de Durban reitera que a evidência de que a AIDS é causada pelo HIV é clara, inequívoca e atende aos mais altos padrões da ciência. Esses protestos constituem, do ponto de vista geral, uma ameaça à saúde pública , ao dissuadir a população de fazer o teste ou os pacientes de receber os antirretrovirais comprovados.
Esses dissidentes afirmam que a abordagem oficial da AIDS, que assume sua causa retroviral como certa, resultou em diagnósticos equivocados, o surgimento de terror psicológico e de alguma forma de racismo, o uso de tratamentos tóxicos e o desperdício de fundos públicos. Essas opiniões são amplamente rejeitadas e consideradas pseudociências pela maioria dos membros da comunidade científica.