Imunologia tumoral

Imunologia tumoral

A imunologia tumoral (também chamada de imunologia antitumoral ou imuno-oncologia ) e finalidade, a imunoterapia do câncer, é um ramo da biologia e da medicina que visa estudar a relação entre um tumor e o sistema imunológico do hospedeiro, a fim de projetar tratamentos anticâncer capazes de aproveitar o poder potencial de uma reação imunológica dirigida contra o tumor. Este campo está na encruzilhada de vários campos da biologia que requerem um entendimento particular e também uma abordagem integrada de conhecimento: o estudo do microambiente tumoral, das diferentes subpopulações de leucócitos presentes em uma zona tumoral em um determinado estágio , fatores de transcrição ativados nessas várias células, os subtipos de tumor que podem influenciar a resposta imune, etc. são todos parâmetros essenciais a serem descritos. A identificação de diversos atores moleculares fundamentais na regulação da resposta imune nos últimos 20 anos revolucionou a imunoterapia no combate ao câncer, com o desenvolvimento de novas terapias promissoras, mas com aplicações em outros campos da imunologia.

A imunoterapia contra o câncer é cada vez mais baseada no desenvolvimento de terapias direcionadas de acordo com os tipos de tumor; as células cancerosas expressam muito frequentemente macromoléculas de membrana ( proteínas , na maioria dos casos) detectáveis ​​por vários agentes do sistema imunológico, chamados antígenos tumorais (como NY-ESO-1, MAGE-A, etc.) Os antígenos tumorais permitem a discriminação eficiente das células tumorais pelo sistema imunológico e, assim, dão esperança para uma terapia direcionada e causando muito pouco dano aos tecidos saudáveis ​​circundantes, consistindo em uma "forma ativa" da imunoterapia. O objetivo da chamada imunoterapia "passiva" é mais estimular uma resposta imune antitumoral pré-existente pelo uso de anticorpos monoclonais ou citocinas .

Imunologia tumoral

Por métodos patológicos , é possível verificar a presença de células do sistema imunológico em tecidos cancerosos. De fato, existe um infiltrado tumoral, composto por macrófagos e linfócitos . É descrito no câncer colorretal que a presença de numerosos linfócitos T CD8 + é um fator de bom prognóstico.

Além disso, foi estabelecido que muitos tumores são capazes de inibir a ação do sistema imunológico, por limitar a ação de células citotóxicas, linfócitos NK e linfócitos T, por inibir diretamente algumas de suas funções de reconhecimento de alvo e por promover o aparecimento de células supressoras. Além disso, devido ao seu distúrbio genético, a grande maioria das células tumorais são resistentes à apoptose (os tumores acumulam mutações durante o seu desenvolvimento, incluindo mutações em genes pró - apoptóticos como o p53 , por exemplo), o que limita a ação citotóxica do sistema imunológico.

Influência do microambiente tumoral na imunidade

O microambiente tumoral, devido à sua heterogeneidade, possui capacidades imunossupressoras relativamente bem estudadas. Assim, vários fenômenos relacionados com a progressão do tumor, nomeadamente angiogênese tumoral ou mesmo EMT , foram descritos por suas ligações com as capacidades imunossupressoras do tumor.
Assim, por exemplo, foi demonstrado em camundongos que o sunitinibe, um agente antiangiogênico que torna possível inibir a sinalização dos receptores VEGF, PDGF, SCF e FLT-3L (fatores de crescimento necessários para a angiogênese, mas também para o desenvolvimento do tumor de forma mais geral), também teve o efeito de reduzir a concentração de linfócitos T CD4 + reguladores no local do tumor, sugerindo uma influência significativa das vias de angiogênese na modulação da resposta imune antitumoral. Outros campos de pesquisa também estão sendo explorados: enquanto a contribuição dos fibroblastos associados ao tumor (CAF: Fibroblastos associados ao câncer ) no desenvolvimento do tumor parece estar clara, o papel imunossupressor desses fibroblastos no microambiente tumoral permanece menos conhecido. A identificação dos atores moleculares específicos desses fibroblastos pode eventualmente levar à identificação de novos alvos terapêuticos.

Ao mesmo tempo, muitos projetos de pesquisa se concentram no estudo da biologia das células do sistema imunológico que se infiltram nos tumores. Entre eles, encontramos em particular:

• Os macrófagos  : os monócitos sanguíneos são capazes de infiltrar tumores e evoluir para macrófagos que podem engolfar células tumorais e então realizar a apresentação de antígenos para ativar ou estimular a resposta imune adaptativa. Foi demonstrado que os macrófagos infiltrantes do tumor (TIM: Tumor Infiltrating Macrophages ) podem evoluir de acordo com o estágio do tumor, o local de presença e de acordo com muitos outros parâmetros ainda em debate. Assim, existem vários fenótipos de macrófagos tumorais denominados M1 e M2 (incluindo M2a, b, c) que possuem funções pró-inflamatórias ou anti-inflamatórias e, portanto, num contexto tumoral, pró ou antitumoral. Assim, um tumor pode utilizar macrófagos de várias maneiras para criar um ambiente favorável ao seu desenvolvimento.
• Os reguladores dos linfócitos T CD4 +  : este tipo de célula é atualmente explorado igualmente. Essas células têm a capacidade de inibir ou pelo menos participar de uma poderosa regulação negativa do sistema imunológico, por meio da secreção de TGF-β , IL-10 e Fgl2 . Os tumores, por vários meios, podem ativar os linfócitos T reguladores para inibir a imunidade antitumoral inata e adaptativa.

Imunovigilância

Teoria

A teoria da imunovigilância afirma que, ao longo da vida, as células tumorais são eliminadas pelo sistema imunológico. a interação entre imunidade e tumor seguiria três fases:

1. eliminação: os tumores são destruídos;
2. equilíbrio: um equilíbrio dinâmico permite que as células tumorais sejam mantidas sob controle sem serem destruídas;
3. escape: as células tumorais escapam ao controle do sistema imunológico.

Controverso

Essa teoria não é unânime entre os biólogos do câncer. Um dos argumentos apresentados é a ausência de pressão seletiva a favor de um sistema imunológico capaz de lutar contra os tumores, uma vez que a maioria dos cânceres ocorre na idade adulta, ou mesmo em idade avançada, ou seja, após a procriação.

Destacando

Existem, no entanto, pistas experimentais em ratos. Assim, ao injetar metilcolantreno, um potente carcinógeno em camundongos, é possível induzir o câncer. Mas se você usar uma dose baixa, a maioria dos ratos não desenvolverá câncer. No entanto, se removermos as células T desses camundongos com um anticorpo monoclonal , os tumores são vistos clinicamente. Trata-se, portanto, de um argumento a favor da existência de tumores crípticos, mantidos sob controle do sistema imunológico, e que proliferam repentinamente quando a pressão imunológica é liberada.

Ação imunológica de tratamentos de câncer

A maioria dos tratamentos anticâncer com radiação ionizante ou quimioterapia são considerados aplasia e imunossupressores. No entanto, certos medicamentos, como a ciclofosfamida e a gencitabina, são capazes de eliminar preferencialmente as células imunológicas inibitórias, respectivamente linfócitos T reguladores e células mieloides supressoras . Além disso, outros tratamentos quimioterápicos, como as antraciclinas ou o bortezomibe, são capazes de induzir a morte tumoral imunogênica, ou seja, as células tumorais mortas por essas drogas são assumidas pelas células apresentadoras de antígenos e induzem uma resposta imune.

Essas questões relacionadas aos efeitos dos tratamentos sobre o sistema imunológico, que atualmente é considerado um fator-chave na luta contra o câncer, precisam ser abordadas. Além disso, o estudo dos tratamentos anticâncer e seus efeitos no sistema imunológico levanta várias questões essenciais sobre sua melhora. Muitos estudos consideram que o futuro do tratamento do câncer reside em uma sinergia total e controlada entre dois tipos de tratamentos, como a quimioterapia (para enfraquecer as células tumorais) e a imunoterapia (que destruirá as células tumorais anteriormente enfraquecidas).

Imunoterapia de tumores

Existem 4 estratégias principais de imunoterapia contra o câncer; todos foram comprovados em termos de eficácia na redução do volume do tumor, por meio de um grande número de ensaios clínicos, mas agora é necessário direcionar os pacientes de acordo com os tipos de imunoterapia mais adequados de acordo com seu câncer, bem como com outros parâmetros (medicina personalizada ):

• Imunoterapia não específica  : é um dos métodos mais simples de imunoterapia, mas com resultados moderados. Trata-se de injetar citocinas que permitem melhorar a resposta imune antitumoral, ou mesmo permitir a regressão tumoral ( Interleucina 2 e IFN-γ ).
• Imunoterapia por anticorpos monoclonais  : esta é atualmente uma das estratégias com os resultados mais encorajadores: os anticorpos monoclonais, direcionando os checkpoints e a regulação do sistema imunológico, permitem bloquear a inibição (pelo tumor) da imunidade antitumoral. As moléculas de maior sucesso são o uso de anticorpos como o Nivolumab ou Pembrolizumab no direcionamento da molécula PD-1.
• Imunoterapia específica "adotiva"  : esta estratégia se baseia na remoção de células T autólogas, portanto, do sangue (ou local do tumor) do paciente com câncer, a fim de reprogramá-las geneticamente em laboratório para torná-las mais eficazes em sua ação -funções efetoras de tumor.
• Vacinação terapêutica  : este método corresponde à estimulação do sistema imunológico por meio do uso de linfócitos T CD8 + programados para atingir diretamente as células que carregam antígenos tumorais imunogênicos poderosos.

Imunoterapia passiva

Imunoterapia com anticorpo monoclonal

A imunoterapia se concentra em particular nas proteínas reguladoras do sistema imunológico, chamadas pontos de controle do sistema imunológico ( pontos de controle imunológico ). Dentre essas proteínas, CTLA-4 , PD-1 , ou mesmo TIGIT , qualificam-se como reostatos da resposta imune: essas moléculas permitem, entre outras coisas, o controle da resposta imune adaptativa devido à sua expressão por várias subcategorias de linfócitos T ( bem como outras células imunocompetentes). Essas moléculas permitem a inativação do sistema imunológico e tem sido demonstrado que os tumores podem, como parte de sua estratégia de resistência e escape do tumor diante das reações imunológicas, inativar a resposta imunológica antitumoral ao “exaurir” os linfócitos por um ativação de suas proteínas inibitórias que são PD-1, CTLA-4 ou TIGIT (entre outras). Essas moléculas são a fonte de considerável interesse terapêutico na esperança de desenvolver vacinas curativas a partir de anticorpos monoclonais que inativam essas proteínas.

O estudo desses vários fatores reguladores poderosos do sistema imunológico permanece, apesar de tudo, um vasto assunto de debate, quanto ao seu valor prognóstico e diagnóstico em um ambiente clínico e monitoramento de pacientes com câncer. Na verdade, há muito se considera que a superexpressão da molécula PD-L1 em ​​tumores estava ligada apenas a uma má progressão do câncer, devido à expressão dessa proteína pelos tumores. No entanto, a expressão desta mesma proteína por várias subpopulações de células do sistema imunológico poderia ser uma testemunha de uma regulação correta da resposta imunológica antitumoral exacerbada e atestar um controle perfeito do sistema imunológico sobre o desenvolvimento do tumor. Tais hipóteses permanecem sem resposta e precisam ser discutidas e verificadas a fim de adaptar tratamentos futuros e melhorar a resposta do paciente a vários medicamentos em desenvolvimento.

Existem muitos ensaios de imunoterapia contra o câncer, incluindo muitos tratamentos contra o câncer usando imunidade em camundongos, e eles não são incomumente bem-sucedidos. Mas em clínicas humanas, ao contrário, poucas estratégias são realmente bem-sucedidas. De fato, mesmo que alguns estudos em humanos mostrem resultados encorajadores, resta determinar quais tipos de pacientes podem se beneficiar do tratamento e com quais doses (todos os pacientes tratados não respondem da mesma forma ao tratamento, alguns não respondem ao tratamento da mesma forma. não responda de forma alguma). Além disso, também é necessário trabalhar os efeitos colaterais: a superativação do sistema imunológico por tratamentos de imunoterapia pode ter consequências graves, em particular reações autoimunes ou inflamatórias poderosas. Ultimamente, temos obtido resultados bastante bons para o tratamento de melanoma e cânceres digestivos direcionados às ligações PD-L1 de tumores.

Influência da microbiota intestinal

Um estudo de 2018 mostra a influência da microbiota intestinal na eficácia da imunoterapia. Em particular, a equipe demonstrou em camundongos que a bactéria Bacteroides fragilis contribuiu para a eficácia do anti-CLTA-4. Da mesma forma, em pacientes tratados com nivolumabe (um anticorpo dirigido contra o receptor PD-1), a eficácia do tratamento está correlacionada com o nível de uma bactéria: Akkermansia muciniphila . Ao transferir o mesmo tumor e a microbiota de pacientes que responderam favorável ou desfavoravelmente ao tratamento para camundongos axênicos , o estudo mostra uma melhora no estado dos primeiros, ao contrário daqueles com microbiota pobre.

Vacinação

De anticorpos monoclonais dirigidos contra antígenos tumorais também são cada vez mais experientes. É o caso, por exemplo, do bevacizumab.

Transferência adotiva

Existem também estratégias para a transferência adotiva de células imunes manipuladas ex vivo .

Apêndices

Artigos relacionados

• Paradoxo de Peto
• William Coley  (en) (1862-1936), conhecido por seu oncologista Coley toxins  (in) , o médico Memorial Sloan Kettering Cancer Center (antes desse nome) conhecido por seu tratamento de certos tipos de câncer (sarcoma), considerado fora da França como um dos pais da imunoterapia .
• Fator de necrose tumoral (1975)

links externos

• Registros de autoridade  :
  • Biblioteca do Congresso

Notas e referências

Referências

1. Jin, Ahmed, Okazaki. 2011. Papel do PD-1 na regulação da imunidade das células T. Curr. Principal. Microbiol. Immunol. 350: 17-37
2. Pages et al. , “Células T de memória efetoras, metástase precoce e sobrevivência no câncer colorretal”, New England Journal of Medicine , vol. 353, páginas 2654-2666, 2005. PMID 16371631
3. Galon et al. , Science , vol. 313, páginas 1960-1964, 2006
4. Hipp MM, et al. Blood 2008; 111: 5610-20.
5. http://www.jle.com/fr/VEGF/VEGF.SOM.29/13-16.pdf "Influência da angiogênese e tratamentos antiangiogênicos na resposta imune antitumoral e imunossupressão" - Prof. Eric Tartour , Paris, 2012
6. http://curie.fr/actualites/comprendre-comment-cellule-tumorale-detourne-son-environnement-006647 Os diferentes tipos de fibroblastos associados a tumores e seus efeitos protumorais; Equipe da Profa. Fatima Mechta, Institut Curie - Paris
7. http://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(14)00230-1
8. Dunn et al. , Immunity , vol. 21, páginas 137-148, 2004.
9. Dunn et al. , Revisões Anuais em Immunology , vol. 22, páginas 329-360, 2004.
10. Qin et al. , Nature Immunology , vol. 5, páginas 3-4, 2004.
11. Blankenstein, Seminars in Cancer Biology , vol. 17, páginas 267-74, 2007.
12. Koebel et al. , Nature , vol. 450, páginas 930-937, 2008.
13. Ghiringhelli et al. , European Jouranl of Immunology , vol. 34, páginas 336-344, 2004.
14. Suzuki et al. , Clinical Cancer Research , vol. 11, páginas 6713-6721, 2005.
15. Apetoh et al. , Trends in Molecular Medicine , vol. 14, páginas 141-151, 2008.
16. Spisek et al. , Blood , vol. 109, páginas 4839-4845, 2007.
17. http://www.ipubli.inserm.fr/handle/10608/5849 - Salem Chouaib, Faten El Hage, Houssem Benlalam e Fathia Mami-Chouaib (Institut Gustave Roussy, Villejuif): "Imunoterapia do câncer: esperanças e realidades" (2006)
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27030078 - "Immunological off-target effects of imatinib", Laurence Zitvogel , Sylvie Rusakiewicz, Bertrand Routy, Maha Ayyoub & Guido Kroemer, Nature, 2016.
19. "  Faculdade de Medicina de Montpellier - Nîmes - Universidade de Montpellier  " , na Faculdade de Medicina de Montpellier - Nîmes (acesso em 22 de julho de 2020 ) .
20. http://www.fightcancerwithimmunotherapy.com/immunotherapyandcancer/typesofcancerimmunotherapy
21. (in) Oncologia encontra imunologia: o ciclo de imunidade ao câncer. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23890059
22. Por exemplo, Berraondo et al. , Cancer Research , vol. 67, páginas 8847-8855, 2007.
23. (in) Segurança e atividade do anticorpo anti-PD-L1 em ​​pacientes com câncer avançado. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22658128
24. "Congresso ASCO 2015, Melanoma: Melhores resultados com imunoterapias" -
25. "Julho de 2015, GastroScoop: Immunotherapy of digestive cancer advance!" .
26. (en) "Terapia anti-PD-1 / PD-L1 de câncer humano, 37 s / 1 min 23 s .
27. (en) Bertrand Routy et al. , A microbiota intestinal influencia a eficácia da imunoterapia à base de PD-1 contra tumores epiteliais , Science, 359, 91, 2018.
28. Pesquisa n ° 535, maio de 2018.
29. H. Hurwitz H, et al. , New England Journal of Medicine , vol. 350, páginas 2335-2342, 2004.
30. Hunder, New England Journal of Medicine , vol. 358, páginas 2698-2703, 2008.
31. "  Esses cânceres que regridem espontaneamente  " , em Realidades Biomédicas ,26 de janeiro de 2018(acessado em 22 de julho de 2020 ) .