Vincristina | |
estrutura | |
Identificação | |
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Sinônimos |
22-oxovincaleucoblastina |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.000.289 |
N o EC | 200-318-1 |
Código ATC | L01 |
SORRISOS |
c12 [C @] 34 [C @@ H] 5 [C @@] ([C @@ H] (OC (C) = O) [C @@] ([C @@ H] 3N (C = O ) c1cc (OC) c (c2) [C @@] 1 (c2c (c3ccccc3 [nH] 2) CC [N @] 2C [C @@ H] (C1) C [C @] (CC) (O) C2) C (OC) = O) (C (OC) = O) O) (C = CC [N @@] 5CC4) CC , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C46H56N4O10 / c1-7-42 (55) 22-28-23-45 (40 (53) 58-5,36-30 (14-18-48 (24-28) 25- 42) 29-12-9-10-13-33 (29) 47-36) 32-20-31-34 (21-35 (32) 57-4) 50 (26-51) 38-44 (31) 16-19-49-17-11-15-43 (8-2,37 (44) 49) 39 (60-27 (3) 52) 46 (38,56) 41 (54) 59-6 / h9- 13,15, 20-21,26,28,37-39,47,55-56H, 7-8,14,16-19,22-25H2,1-6H3 / t28-, 37 +, 38-, 39 -, 42 + , 43-, 44-, 45 +, 46 + / m1 / s1 |
Propriedades quimicas | |
Fórmula bruta |
C 46 H 56 N 4 O 10 [Isômeros] |
Massa molar | 824,9576 ± 0,0445 g / mol C 66,97%, H 6,84%, N 6,79%, O 19,39%, |
Propriedades físicas | |
Fusão T ° | 220 ° C |
Dados farmacocinéticos | |
Metabolismo | hepático |
Meia-vida de eliminação. | 19 a 155 horas |
Excreção |
biliar e 10% renal |
Considerações Terapêuticas | |
Via de administração | Intravenoso |
Gravidez | Quimioterapia |
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | |
A vincristina é um alcalóide extraído da pervinca de Madagascar ( Catharanthus roseus ) utilizado como tratamento quimioterápico na luta contra o câncer . Faz parte do grupo dos venenos do fuso mitótico , pois inibe a polimerização dos microtúbulos durante a mitose .
A vincristina é um ingrediente ativo isolado em 1965 de uma flor, a pervinca de Madagascar .
A pervinca de Madagascar, ou Cataranthus roseus , é uma planta tropical nativa de Madagascar que contém um grande número de alcalóides , principalmente ao nível de suas raízes e partes aéreas (folhas e flores). Atualmente, essa planta encontra-se ameaçada em seu ambiente natural, principalmente pelo desmatamento.
Há muito tempo é usado pelos malgaxes como "supressor do apetite", vermífugo , antimalárico , desinfetante ou mesmo diurético . Na medicina tradicional chinesa, os extratos desta planta são usados como tratamento para diabetes , malária e doença de Hodgkin .
Em 1957, pesquisadores canadenses descobriram incidentalmente que o uso da pervinca de Madagascar tem interesse no controle da leucemia . Sendo a pervinca conhecida na época por seus benefícios sobre o açúcar no sangue , eles injetaram um extrato em ratos para verificar sua ação sobre eles. Eles não observaram então uma redução do açúcar no sangue, mas uma redução acentuada no nível de leucócitos . Como a leucemia está associada a uma superprodução de leucócitos, os extratos de pervinca aparecem como um meio potencial de combater a leucemia.
Pesquisadores canadenses e americanos, Noble e Svoboda, isolaram com sucesso a vincristina e a vinblastina das folhas da pervinca. Esses dois alcalóides são usados atualmente por sua atividade leucopênica.
Na década de 1980, o Ely & Co foi o 1 st ao mercado sob o nome vinscristine Oncovin.
A vincristina é hoje o princípio ativo de três especialidades comercializadas na França:
- Oncovin, 1 mg / ml sol. inj. por Eg Labo
- Vincristina Hospira, 2 mg / 2 ml sol. inj. pela Hospira
- Vincristina Teva, 1 mg / ml sol. inj. por Teva Santé
Para extrair os alcalóides da pervinca malgaxe, é necessário retirar as folhas, caules e flores desta planta. É possível realizar a extração de diversos solventes , entre eles: metanol , clorofórmio , diclorometano . Após uma maceração de duas semanas dos componentes da planta, a mistura resultante é evaporada à secura e, em seguida, a filtração é realizada com água ultrapura.
A vincristina deriva de um acoplamento entre dois alcalóides: catarantina e vindolina, ambos presentes na pervinca malgaxe, mas em maior concentração do que a vincristina. De fato, 1 kg de folhas secas de pervinca contém apenas 10 mg de vincristina contra 1 g / kg de vindolina e 300 mg / kg de catarantina. O acoplamento é, portanto, preferencialmente utilizado durante a biossíntese e síntese da vincristina, com o objetivo de obter o melhor rendimento . Esses dois processos são bastante semelhantes.
Primeiro, ocorre a oxidação da catarantina (1) usando uma peroxidase , um peróxido (2) sendo então formado. Como resultado do rearranjo e remoção de um hidroperoxil HO2, a ligação entre os dois átomos de carbono é quebrada; obtém-se uma dicação intermediária (3), que será atacada pela vindolina (4), que é um nucleófilo por substituição eletrofílica aromática . O produto desta reação (5) é reduzido por NADH para dar o anel dihidropiridínio (6). A próxima etapa corresponde à hidroxilação . Por fim, ocorre a redução pelo NADH que reduz especificamente o amônio a amina terciária, obtendo-se assim a vincristina.
Em primeiro lugar, ocorre a oxidação da catarantina (8) com ácido m- cloroperbenzóico que leva ao derivado N-óxido da catarantina (9). Após o rearranjo e adição de anidrido trifluoroacético , uma ligação CC é quebrada. Uma indicação (10) é, portanto, produzida. Este é atacado pela vindoline (11), que é um nucleófilo que permite a seguinte substituição eletrofílica aromática. Na vindoline, o grupo metoxi promoverá uma reação na posição orto . Esta reação faz com que o nitrogênio seja neutralizado por um efeito mesomérico . A próxima etapa é a redução usando 16'-epi-anidrovinblastina e íons H- hidreto . Ao adicionar cloreto de ferro e oxigênio , ocorre uma oxidação que leva ao composto (14). Finalmente, o borohidreto de sódio permite a redução seletiva de amônio em amina terciária. O borohidreto de sódio não reage com os outros grupos, o que permite protegê-los. A vincristina é então formada.
A vincristina evita a polimerização dos microtúbulos ligando-se aos dímeros de tubulina livres, como a colchicina ou a vinblastina . Isso leva à interrupção da mitose e apoptose .
A mitose é uma fase da divisão celular que, de uma célula-mãe, resulta em duas células-filhas. Durante esta etapa, os cromossomos migrarão ao longo dos microtúbulos.
No corpo, a vincristina atua no fuso mitótico durante a metáfase ligando-se a uma proteína: a tubulina. A tubulina é um heterodímero composto de alfa-tubulina e beta-tubulina. Esses dois constituintes se polimerizam para dar microtúbulos e o fuso mitótico durante a divisão celular. Os microtúbulos também são capazes de despolimerizar para dar tubulinas "livres". Assim, há um equilíbrio entre a quantidade de tubulinas "livres" e microtúbulos.
Os alcalóides da pervinca de Madagascar como vincristina são venenosos mitose. Sob a ação desses alcalóides, as células cancerosas que por natureza se multiplicam anarquicamente são incapazes de se dividir. Na verdade, a vincristina irá impedir a polimerização da tubulina e, portanto, evitar a formação do fuso mitótico, um componente essencial para a migração dos cromossomos nas células-filhas. Também irá induzir uma despolimerização aumentada dos microtúbulos já formados e inibir a hidrólise do GTP. O GTP é essencial para a polimerização correta da tubulina. As células incapazes de se dividir entram em apoptose .
Vinscristine tem vários modos de ação:
O teste da tubulina é um teste criado pela equipe do Professor Potier em 1971 no Instituto de Química de Substâncias Naturais. Permite identificar, por espectroscopia, moléculas que podem inibir a polimerização dos microtúbulos.
Geralmente, a vincristina não afeta diretamente o DNA . É um medicamento antineoplásico e antimitótico. A vincristina tem como alvo as células que têm rápida divisão celular e, portanto, as células cancerosas. No entanto, também pode interagir com células saudáveis, como células do intestino, que podem causar efeitos colaterais.
30 minutos após a injeção, 90% da molécula é distribuída nos tecidos. A fixação é feita de forma reversível.
O P450 ajuda a metabolizar a molécula.
A eliminação é feita principalmente através do ducto biliar . A meia-vida final da droga é de 85h.
A vincristina é particularmente usada no tratamento da leucemia linfoblástica aguda, da doença de Hodgkin , do linfoma não-Hodgkin e de muitos cânceres . Pode ser um tratamento em monoquimioterapia ou em poliquimioterapia.
A vincristina é usada em combinação no tratamento de:
A vincristina é uma solução injetável por via intravenosa . Este medicamento pode ser prescrito para adultos e crianças, em doses variáveis.
Na monoquimioterapia a injeção é semanal e na poliquimioterapia mensal.
A injeção extravenosa pode causar necrose do tecido. Se a injeção for feita no líquido cefalorraquidiano, ela resultará em morte ou em muitas sequelas.
Não use este princípio ativo em casos de neuropatia , gravidez e amamentação ou após certas vacinas. Este medicamento não é recomendado para pacientes com doença cardíaca ou disfunção hepática.
Não é recomendado dirigir após a injeção de vincristina devido aos efeitos colaterais.
Um dos principais efeitos é a neuropatia periférica . É menos comum em pacientes que expressam um tipo específico de citocromo , CYP3A5, e menos raro em pacientes que expressam uma variante do gene CEP72 .
Os efeitos indesejáveis desta molécula são reversíveis. O principal efeito colateral é a neurotoxicidade , podendo haver aparecimento de parestesia e dor neurílica.
Constipação e dor abdominal também são comuns durante este tratamento. Febre, convulsões, hipertensão e distúrbios sensoriais podem às vezes ser observados.
No sistema digestivo, podem ocorrer vômitos, perda de peso ou perfuração intestinal.
Raramente aparecem edema , distúrbios hematotóxicos, hiponatremia, isquemia cardíaca ou dispneia.
A sobredosagem com vincristina pode levar a um aumento destes efeitos secundários, é necessária uma monitorização cuidadosa.
Este medicamento pode ser guardado na geladeira, protegido da luz por 2 anos, se fechado.
É um medicamento da lista I, disponível apenas com receita hospitalar. Só pode ser prescrito por oncologistas ou especialistas em câncer.
Este tratamento requer supervisão médica.
A vincristina está incluída na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde (lista atualizada emAbril de 2013)