Vorinostat
Vorinostat
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Identificação |
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Nome IUPAC
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N-hidroxi-N'-fenil-octanodiamida
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Sinônimos
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Zolinza
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N o CAS
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149647-78-9
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N o ECHA
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100.207.822 |
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Código ATC
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L01 XX38
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DrugBank
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DB02546
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PubChem
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5311
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SORRISOS
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O = C (Nc1ccccc1) CCCCCCC (= O) NO PubChem , visualização 3D
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InChI
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InChI: vista 3D InChI = 1S / C14H20N2O3 / c17-13 (15-12-8-4-3-5-9-12) 10-6-1-2-7-11-14 (18) 16-19 / h3-5,8-9,19H, 1-2,6-7,10-11H2, (H, 15,17) (H, 16,18) InChIKey: WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N
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Propriedades quimicas |
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Fórmula bruta
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C 14 H 20 N 2 O 3 [Isômeros]
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Massa molar |
264,3202 ± 0,0139 g / mol C 63,62%, H 7,63%, N 10,6%, O 18,16%,
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Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. |
O Vorinostat comercializado sob o nome de Zolinza é um inibidor da histona desacetilase (HDAC) utilizado no tratamento de células cutâneas de linfoma T.
Em França, beneficia de uma autorização temporária de utilização registada (ATUn) desde 2007 e é comercializado pela empresa Merck Sharp & Dohme - Chibret.
O Vorinostat também está em testes clínicos para erradicar o vírus da AIDS em pacientes HIV positivos.
Indicação
Vorinostat foi o primeiro inibidor de histona desacetilase aprovado nos Estados Unidos pelo FDA emOutubro de 2006para o tratamento de linfomas de células T cutâneas .
Na França, é indicado como tratamento para linfomas cutâneos de células T que persistem, progridem ou recorrem após dois tratamentos sistêmicos.
História
Em Nova York , em 1971, Charlotte Friend descobriu por acaso que um solvente orgânico amplamente utilizado, o dimetilsulfóxido (DMSO), induz a diferenciação dos eritrócitos leucêmicos causando a reversão do fenótipo canceroso. Para entender o mecanismo de ação do DMSO, uma colaboração entre os biólogos Paul A Marks e Richard Rifkind baseados no Memorial Sloan Kettering Cancer Center e outro químico Ronald Breslow da Columbia University permitiu estabelecer em 1975 que a polaridade do DMSO é responsável por sua ação diferenciadora. Além disso, foi demonstrado que pequenas moléculas como as amidas têm uma ação mais forte do que o DMSO, embora seja modesta. Foi assim decidido ligar 2 grupos amida que resultam em hexametileno bisacetamida (HMBA). Estudos in vitro confirmaram a ação deste composto como indutor de diferenciação e, após estudos em roedores e cães, ensaios clínicos em humanos demonstraram um efeito menor na síndrome mielodisplásica e na leucemia mielóide aguda .
Durante a década de 1990, uma segunda geração de compostos foi desenvolvida para originar o ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) ou vorinostat com uma ação 6 vezes mais poderosa do que o HMBA. Posteriormente, Victoria Richon, membro associado do laboratório que ficou sabendo do trabalho de um grupo da Universidade de Tóquio sobre o mecanismo de ação da tricostatina A, um composto quimicamente próximo ao vorinostat, hipotetizou que este seria um inibidor da histona desacetilase . Esta hipótese foi validada em 1998 e a ligação do vorinostat a uma histona desacetilase revelada por cristalografia de raios-X.
Em 2001, uma empresa fundada por Paul A. Marks, Richard Rifkind, Ronald Breslow e Victoria Richon, chamada Aton Pharma, com sede em Tarrytown , NY, foi formada para desenvolver o vorinostat. Após um ensaio clínico conclusivo de fase II em pacientes com linfoma cutâneo de células T, o laboratório Merck adquire a empresa emAbril de 2004. A empresa iniciou então um estudo de fase IIb que se mostrou positivo e cujos resultados foram apresentados em 2006 no congresso da ASCO e publicados em 2007. Nesse ínterim, o FDA aprovou o6 de outubro de 2006 vorinostat como medicamento para o tratamento de linfomas cutâneos de células T.
Desde o final dos anos 2000, cientistas americanos demonstraram que o vorinostat reativa a expressão do vírus da AIDS e, em última instância, possibilita a erradicação do reservatório do vírus.
Modo de ação
Foi demonstrado que o vorinostat se liga aos locais ativos das histonas desacetilases e atua como quelante dos íons zinco presentes nesses locais ativos.
Vorinostat inibe HDACs de classe I e II a uma concentração de aproximadamente 50 nM. O HDAC classe I sendo principalmente nuclear e ubíquo e aqueles mais específicos da classe II certos tecidos e oscilando entre o núcleo e o citoplasma .
Impede o crescimento de células transformadas para concentrações de 2,5 a 5 µM. A inibição das histonas desacetilases por vorinostat resulta no acúmulo de histonas acetiladas e proteínas acetiladas, em particular fatores de transcrição cruciais envolvidos nos mecanismos de diferenciação celular .
Testes clínicos
Linfomas T cutâneos
Fase II-a
O Vorinostat foi testado em pacientes com linfomas cutâneos de células T (CTCL).
Fase II-b
Pacientes HIV positivos
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados são fadiga , diarreia , náuseas , trombocitopenia , disgeusia , boca seca, perda de peso , vômitos e anorexia .
Bibliografia
Notas e referências
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