Ácido Γ-aminobutírico | ||
Estrutura do GABA. | ||
Identificação | ||
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Nome IUPAC | Ácido 4-aminobutanoico | |
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.000.235 | |
N o EC | 200-258-6 | |
PubChem | 119 | |
FEMA | 4288 | |
Propriedades quimicas | ||
Fórmula bruta |
C 4 H 9 N O 2 [Isômeros] |
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Massa molar | 103,1198 ± 0,0046 g / mol C 46,59%, H 8,8%, N 13,58%, O 31,03%, |
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pKa | 4.0459 | |
Propriedades físicas | ||
Fusão T ° | 203 ° C ( decomposição ) | |
Solubilidade | 1.300 g · L -1 em água a 25 ° C | |
Precauções | ||
Diretiva 67/548 / EEC | ||
XI Símbolos : Xi : Irritante Frases R : R36 / 37/38 : Irritante para os olhos, vias respiratórias e pele. Frases S : S26 : Em caso de contato com os olhos, lavar imediata e abundantemente com água e consultar um especialista. S36 : Use roupas de proteção adequadas. Frases R : 36/37/38, Frases S : 26, 36, |
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Ecotoxicologia | ||
DL 50 | 12 680 mg · kg -1 (camundongo, oral) | |
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | ||
O ácido γ-aminobutírico , frequentemente abreviado como GABA (Inglês g Amma- um mino b utyric um cid ), é o principal neurotransmissor inibidor do sistema nervoso central em mamíferos e aves . Nos insetos , está presente em todo o corpo. É um neuromodulador reconhecido como inibidor em adultos, mas excitatório durante o desenvolvimento embrionário humano . Ele desempenha um papel importante em adultos, evitando a excitação prolongada dos neurônios . Também tem função neurotrófica, ou seja, promove o crescimento de certos neurônios.
Os efeitos inibitórios do GABA contrabalançam os efeitos excitatórios do glutamato . Um desequilíbrio entre esses dois neurotransmissores está implicado na epilepsia e na isquemia cerebral . Sua fórmula bruta é C 4 H 9 NO 2.
Acredita-se que o GABA esteja envolvido em pelo menos 30% das sinapses cerebrais. O segundo neurotransmissor inibitório é a glicina , que está mais particularmente localizado na medula espinhal .
Existem dois tipos de neurônios gabaérgicos:
O GABA foi detectado principalmente em neurônios não piramidais, como células granulares ou estreladas, nas camadas II a IV do córtex. Foi postulado que os interneurônios GABAérgicos exercem uma influência moduladora no corpo celular e no segmento inicial dos axônios das células piramidais (glutamérgicos) para manter sua atividade sustentada na manutenção da memória de trabalho .
O GABA é sintetizado a partir do ácido glutâmico por uma enzima GD ( Glutamato descarboxilase ) ou AGD ( Ácido Glutâmico Descarboxilase ) [GAD em Inglês ( Glutâmico Ácido Descarboxilase , ou Glutamato Descarboxilase )] e é catabolizado por outra enzima: GABA transaminase (GABA-TAN).
Os metabolismos do GABA e do glutamato (ou ácido glutâmico) estão intimamente ligados. O próprio glutamato vem da glutamina e do alfa-cetoglutarato, que vêm do ciclo de Krebs (veja a figura 1). O glutamato é então descarboxilado em GABA sob a influência da glutamato descarboxilase (GAD) e seu cofator, fosfato de piridoxal, derivado da vitamina B 6 .
As moléculas de GABA são armazenadas em vesículas sinápticas , por meio de transportadores VGat (transportador vesicular GABA ), formados por proteínas transmembrana. A chegada de um potencial de ação no final do axônio abre os canais de cálcio sensíveis à voltagem. O influxo de Ca ++ provoca, por exocitose , a liberação de GABA na fenda sináptica.
O GABA liberado na fenda pode seguir vários caminhos:
O GABA, portanto, exerce seu efeito em seus receptores ou é recaptado por transportadores de membrana específicos. Quatro tipos de transportadores de alta afinidade para GABA foram descritos: GAT-1 a GAT-4. Os transportadores GAT-1 e -4 são mais expressos em neurônios, GAT-2 em células gliais e GAT-2 e 3 em rins e fígado.
O GABA recapturado por neurônios ou células gliais é transformado em succinato , que entra no ciclo de Krebs (garantindo a síntese de ATP ). Uma vez que são as enzimas mitocondriais (como a GABA transferase GABA-T) que garantem a degradação do GABA, são elas que devem ser inibidas para causar um aumento no conteúdo de GABA nos tecidos e, portanto, um aumento na atividade dos neurônios inibitórios.
As propriedades inibidoras do sistema nervoso central do GABA são usadas em alguns tratamentos para epilepsia . Esta doença neurológica é caracterizada por descargas repentinas de impulsos nervosos anormais no cérebro. Um tipo de tratamento visa diminuir a excitação neuronal, aumentando a concentração de GABA, o que pode ser feito pela inibição de enzimas degradantes de GABA-T ou transportadores de reciclagem de GAT:
ou aumentando a síntese de GABA, pela suplementação com vitamina B 6 , um cofator do GAD (enzima que garante a síntese de GABA). É um tratamento para convulsões neonatais que muitas vezes se mostra insuficiente e requer a adição de outras moléculas anticonvulsivantes.
Até o momento, dois tipos de receptores para este neurotransmissor foram identificados:
Os receptores ionotrópicos GABA A são constituídos por 5 subunidades de glicoproteína , circundando um poro que permite a entrada do cloro quando o GABA se liga ao seu local de ligação. A entrada desses ânions Cl - hiperpolariza o neurônio pós-sináptico e o inibe, dificultando a passagem de uma onda de potencial de ação:
GABA → receptor GABA A → entrada de Cl - → hiperpolarização → ↓ potencial de ação
As 5 subunidades de cada receptor são retiradas de um grupo de 19 subunidades clonadas do tipo α, β, γ, δ, ε, π, ρ e θ. Cada subunidade pode conter várias isoformas: para α, temos α1 a α6, para β temos β1 a β4, para γ de γ1 a γ3, para ρ de ρ1 a ρ3. A maioria dos receptores pentaméricos em mamíferos é composta por dois alfa, dois beta e um gama ou delta.
Essas subunidades do receptor GABA A são, elas próprias, formadas por 4 hélices transmembrana com suas extremidades N- e C-terminais extracelulares (fig. 3 à esquerda).
Além disso, levando em consideração as variantes obtidas por splicing alternativo, um número considerável de variantes é obtido, as quais são classificadas em três grupos:
A transmissão GABAérgica comum é mediada por receptores GABA A localizados em um neurônio pós-sináptico e compreendendo uma subunidade gama. Mas a importância de uma inibição GABAérgica constantemente ativa, chamada tônica , foi imposta por uma década. Na maioria das vezes, essa inibição tônica é fornecida por receptores contendo subunidades delta, receptores não presentes nas sinapses, mas nos arredores (chamados de receptores extra-sinápticos). Receptores contendo subunidades β3 e δ demonstraram ser altamente sensíveis ao GABA e ao etanol . O fortalecimento com álcool, de forma dose-dependente, assemelha-se ao efeito subjetivo da intoxicação alcoólica. Um estudo de seções de cérebro de rato mostrou que o álcool aumenta a inibição tônica mediada por receptores GABA A extra-sinápticos (α6β3δ) em células de grãos do cerebelo. Um estudo comportamental relacionado sugere que o álcool afeta a coordenação motora, aumentando a inibição tônica das células granulares no cerebelo .
Os receptores GABA B são proteínas receptoras acopladas Gi / o, constituídas por sete hélices transmembrana. Eles foram demonstrados pela primeira vez nas terminações pré-sinápticas, onde sua estimulação resulta em uma diminuição na liberação do neurotransmissor. Também estão presentes no nível somatodendrítico, onde sua estimulação resulta em aumento da condutância ao potássio, associado à hiperpolarização.
Os receptores GABA A são o alvo dos ansiolíticos da família das benzodiazepinas que potencializam (aumentam) o efeito inibitório do GABA no sistema nervoso central. Por outro lado, certas beta-carbolinas diminuem o efeito inibitório do GABA e têm ações “excitatórias” (convulsivas, ansiogênicas ou pró-mnêmicas) opostas às dos benzodiazepínicos.
Os locais de ligação da benzodiazepina nos receptores GABA A são topograficamente distintos daqueles do GABA. Estes locais chamados alostéricos são reconhecidos por substâncias ativas que irão modular a ação do GABA. Em geral, a ligação dessas substâncias moduladoras aumenta a frequência e a duração da abertura do canal de cloro e, portanto, potencializa a ação inibitória do GABA. Além dos benzodiazepínicos, são conhecidos os sítios moduladores alostéricos dos barbitúricos , álcool e neuroesteróides . Todas essas substâncias têm propriedades sedativas, ansiolíticas, anticonvulsivantes, antiepilépticas e relaxantes musculares.
Existem dois locais de ligação de GABA nos receptores GABA A localizados na interface entre as subunidades α e β. O local de ligação da benzodiazepina está localizado na interface entre as subunidades α e γ.
A presença da subunidade γ é essencial para o reconhecimento dos benzodiazepínicos. Os efeitos ansiolíticos, sedativos e relaxantes musculares dessas moléculas são fornecidos pelos receptores GABA A1, -A2, -A3 e -A5 . Por outro lado, zolpidem (Stilnox), de uma família próxima aos benzodiazepínicos, tendo uma forte afinidade para a subunidade α1 (e nenhuma para α4, α6, δ e ε) e interagindo com diferentes resíduos de aminoacil, tem uma alta afinidade para os únicos receptores GABA A1 .
A molécula de GABA não pode cruzar a barreira hematoencefálica , então o papel do neurotransmissor só pode ser realizado pelo GABA presente e liberado pelos neurônios e não pelo fornecido pelos alimentos.
Em 2016, foi descoberta uma espécie de bactéria muito especializada (intestinal), chamada KLE1738 . Embora distante, parece depender totalmente da bioquímica do cérebro para sua sobrevivência, na medida em que só consome GABA (molécula tóxica além de determinada dose) para garantir seu metabolismo.
Nenhum outro alimento é conhecido até hoje.
Sua atividade pode explicar em parte como em humanos (ou outras espécies) o microbioma intestinal pode afetar o humor .
Níveis baixos de GABA foram previamente associados à depressão e transtornos de humor; em 2011 , já havia sido demonstrado que uma variedade de lactobacilos ( Lactobacillus rhamnosus ) poderia modificar fortemente a atividade do GABA nos cérebros de ratos de laboratório e modificar sua resposta ao estresse , e em ratos cirurgicamente privados do nervo vago (que se conecta diretamente do intestino para o cérebro) - que deixou o intestino para o cérebro - sugerindo que de alguma forma desempenha um papel na influência que as bactérias intestinais podem ter no cérebro.
Um novo campo científico se abre, às vezes chamado de eixo intestino - cérebro para falantes do inglês), que agora busca se outras bactérias intestinais que consomem ou produzem GABA, em particular para testar (em animais pelo menos, inicialmente) os efeitos de sua presença no cérebro e comportamento, talvez para desenvolver novos tratamentos contra transtornos de humor ( depressão , ansiedade , certas formas de agressão, etc.).
Em 2016, de acordo com pesquisadores do INSERM, o GABA poderia induzir a regeneração de células beta no pâncreas produtoras de insulina. Isso seria útil especialmente no diabetes tipo 1, caracterizado por uma perda progressiva dessas células. Este estudo foi desmentido por uma publicação deagosto de 2018 indicando que os resultados não eram reproduzíveis.
Foi descoberto em duas espécies de insetos (uma donzela e um gafanhoto ) um pico na produção de GABA durante o período de transição do dia para a noite, do claro para o escuro.