O eixo intestino-cérebro é a sinalização bioquímica que ocorre entre o trato gastrointestinal e o sistema nervoso central (SNC). O termo "eixo intestino-cérebro" às vezes é usado para se referir ao papel da microbiota intestinal na interação, enquanto o termo " eixo microbiota-intestino-cérebro " inclui explicitamente o papel da flora intestinal em eventos de sinalização bioquímica que ocorrem entre o trato gastrointestinal e o SNC.
Em termos gerais, o eixo intestino-cérebro inclui o sistema nervoso central , os sistemas neuroendócrino e neuroimune, incluindo o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (eixo HPA), as vias simpáticas e parassimpáticas do sistema nervoso autônomo , incluindo o sistema nervoso entérico , nervo vago e microbiota intestinal. A primeira das interações cérebro-intestino descoberta foi a fase cefálica da digestão, durante a liberação das secreções gástricas e pancreáticas em resposta a sinais sensoriais, como o olfato e a visão dos alimentos, demonstrados pela primeira vez por Pavlov .
Um estudo de 2004 despertou interesse quando descobriu que camundongos nascidos e mantidos artificialmente sem microbiota intestinal ( livre de germes ou GF ) exibiam uma resposta exagerada do eixo HPA ao estresse em comparação com camundongos com sua microbiota intestinal normal.
Em outubro de 2016, a maior parte dos trabalhos sobre o papel da flora intestinal no eixo intestino-cérebro foram realizados em animais ou sobre a caracterização dos vários compostos neuroativos que a flora intestinal pode produzir. Estudos em humanos - procurando variações na microbiota intestinal entre pessoas com vários transtornos psiquiátricos e neurológicos ou estressados, ou medindo os efeitos de vários probióticos (chamados de "psicobióticos" neste contexto) - geralmente eram pequenos e estavam apenas começando a se desenvolver. generalizar. Ainda não se sabia se as mudanças na microbiota intestinal eram causa ou consequência de uma patologia, ou ambas, e se poderiam envolver vários mecanismos de feedback no eixo intestino-cérebro.
A microbiota intestinal é a comunidade complexa de microrganismos que vivem no trato digestivo de humanos ou outros animais. O metagenoma ou microbioma intestinal é o agregado de todos os genomas da microbiota intestinal. O intestino é um nicho no qual vive a microbiota humana .
Em humanos, a microbiota que fica no trato digestivo é a que contém o maior número de bactérias e o maior número de espécies em comparação com outras áreas do corpo. Em humanos, a microbiota intestinal está estabelecida desde o nascimento. As diferenças serão marcadas de acordo com a via de parto, por via natural ou por cesárea, dependendo se houve ou não amamentação. A microbiota atinge certa maturidade e relativa estabilidade por volta dos 2 anos de idade. Nesta altura, o epitélio intestinal e, mais precisamente, a integridade da barreira mucosa intestinal que o constitui desenvolveram-se de forma a poderem suportar e até suportar bactérias comensais, ao mesmo tempo que formam uma barreira eficaz contra organismos. Patógenos que o intestino inevitavelmente contém.
Entre a microbiota intestinal e seu hospedeiro humano não é simplesmente uma relação comensal que se estabelece, ou seja, uma coexistência pacífica e não prejudicial para cada uma das duas partes, mas é uma relação mutualista real que opera. Os microrganismos intestinais são benéficos para o hospedeiro, em particular por recuperar energia de carboidratos e outras fibras dietéticas não digeridas e não absorvidas pelo revestimento do intestino delgado. Essas substâncias sofrem fermentação por essas bactérias, que as metabolizam em uma infinidade de gases (H 2 , CH 4 , H 2 S, CO 2 ...) e vários ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) também chamados de ácidos graxos voláteis (AGV ) compreendendo, inter alia , acetato , butirato e propionato . As bactérias intestinais também desempenham um papel importante na síntese de vitaminas B e vitamina K , bem como no metabolismo de ácidos biliares , esteróis e xenobióticos . A importância sistêmica dos AGCCs e de outros compostos por eles produzidos assemelha-se à ação dos hormônios e a flora intestinal representa um verdadeiro órgão endócrino . Qualquer disbiose intestinal está correlacionada a muitas condições, incluindo patologias inflamatórias e autoimunes.
A composição da microbiota intestinal evolui ao longo do tempo, dependendo de mudanças na dieta, infecções, medicamentos administrados ao hospedeiro, particularmente os antibióticos com os quais tem de lidar e, de forma mais geral, a evolução do estado geral de saúde.
Tomemos, por exemplo, a biossíntese de compostos bioativos ( indol e alguns outros derivados) do triptofano por bactérias intestinais. O indol é produzido a partir do triptofano por bactérias que expressam a triptofanase . O Clostridium sporogenes metaboliza o triptofano em indol e, em seguida, em ácido 3-indolepropiônico (IPA), um poderoso antioxidante neuroprotetor que elimina os radicais hidroxila . IPA se liga ao Pregnan X receptor (PXR) em células intestinais, facilitando assim a homeostasia da mucosa e a função de barreira . Após a absorção pela mucosa intestinal, o IPA difunde-se no cérebro, onde exerce um efeito neuroprotetor, em particular contra a isquemia cerebral e a doença de Alzheimer . Diferentes espécies de lactobacilos metabolizam o triptofano em indol-3-aldeído (I3A), que atua no receptor de aril hidrocarboneto (AhR) nas células imunes intestinais, aumentando assim a produção de interleucina-22 (IL-22). O próprio indol induz a secreção de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) em células L enteroendócrinas e atua como um ligante para AhR. O indol também pode ser metabolizado pelo fígado em indoxil sulfato , um composto tóxico quando em alta concentração e que está associado a doenças vasculares e disfunção renal. O AST-120 ( carvão ativado ), um sorvente intestinal oral, adsorve o indol, que diminui a concentração de indoxil sulfato no plasma sanguíneo.
O sistema nervoso entérico é uma das principais divisões do sistema nervoso e consiste em um sistema de neurônios dispostos em uma malha que governa a função do sistema digestivo. Ele foi descrito como um "segundo cérebro" por várias razões. O sistema nervoso entérico pode funcionar de forma autônoma. Normalmente se comunica com o sistema nervoso central (SNC) pelo sistema nervoso parassimpático (por exemplo, através do nervo vago ) e simpático (por exemplo, através dos gânglios pré-vertebrais). No entanto, estudos em vertebrados mostram que quando o nervo vago é seccionado, o sistema nervoso entérico continua a funcionar.
Em vertebrados, o sistema nervoso entérico consiste em neurônios eferentes , neurônios aferentes e interneurônios , todos os quais tornam o sistema nervoso entérico capaz de suportar reflexos na ausência de entrada do sistema nervoso central. Os neurônios sensoriais relatam condições mecânicas e químicas. Através dos músculos intestinais, os neurônios motores controlam o peristaltismo e a mistura do conteúdo intestinal. Outros neurônios controlam a secreção de enzimas . O sistema nervoso entérico também usa mais de 30 neurotransmissores , a maioria dos quais idênticos aos do sistema nervoso central, como acetilcolina , dopamina e serotonina . Mais de 90% da serotonina do corpo é encontrada no intestino, junto com quase 50% da dopamina. A dupla função desses neurotransmissores é um elemento importante na pesquisa do eixo intestino-cérebro.
A primeira das interações intestino-cérebro foi entre a visão e o cheiro dos alimentos e a liberação das secreções gástricas, chamada de fase cefálica ou resposta cefálica da digestão.
O eixo intestino-cérebro, um sistema de comunicação neuro-humoral bidirecional, é importante para a manutenção da homeostase e é regulado pelos sistemas nervoso central e entérico, bem como pelas vias neural, endócrina, imunológica e metabólica, notadamente o eixo hipotalâmico - pituitária-adrenal (eixo HPA). Este termo foi ampliado para incluir o papel da flora intestinal no eixo “microbiota-intestino-cérebro”, um elo entre funções, incluindo a microbiota intestinal.
Um estudo de 2004 (Nobuyuki Sudo e Yoichi Chida) mostrou que camundongos livres de bactérias (camundongos de laboratório geneticamente homogêneos, nascidos e criados em um ambiente asséptico) mostraram uma resposta exagerada do eixo HPA ao estresse em comparação com os camundongos, com uma microbiota intestinal desenvolvida normalmente.
A flora intestinal pode produzir uma variedade de moléculas neuroativas, como acetilcolina , catecolaminas , ácido γ-aminobutírico , histamina , melatonina e serotonina , todas essenciais para a regulação do peristaltismo e do início das sensações. Mudanças na composição da flora intestinal devido à dieta, medicamentos ou doenças se correlacionam com mudanças nos níveis de citocinas séricas, algumas das quais podem afetar a função cerebral. A flora intestinal também libera moléculas que podem ativar diretamente o nervo vago, que transmite informações sobre o estado dos intestinos ao cérebro.
Do mesmo modo, situações crónicas ou extremamente stressantes activar o eixo pituitária-hipotálamo-adrenal, provocando alterações nas intestinal flora e epitélio intestinal que, eles próprios, podem ter efeitos sistémicos . Além disso, a via antiinflamatória colinérgica, que passa pelo nervo vago, afeta o epitélio e a flora intestinal. A fome e a saciedade são construídas no cérebro, e se há ou não alimentos nos intestinos e os tipos de alimentos presentes também afetam a composição e a atividade da flora intestinal.
Dito isso, a maior parte do trabalho sobre o papel da flora intestinal no eixo intestino-cérebro foi feito em animais, incluindo camundongos altamente artificiais e livres de microbiota. Em 2016, os estudos em humanos para medir as mudanças na flora intestinal em resposta ao estresse ou para medir os efeitos de vários probióticos foram geralmente pequenos e não puderam ser generalizados. Não está claro se as mudanças na flora intestinal são o resultado de uma doença ou a sua causa, ou se ambas são consequência de um número indefinido de loops de feedback dentro do eixo intestinal.
A história das idéias sobre a relação entre o intestino e a mente vai voltar para o XIX th século. Os conceitos de dispepsia e neurastenia gástrica (enteronefroptose traumática) referiam-se à influência do intestino nas emoções e pensamentos humanos.
Uma revisão sistemática das análises realizadas em 2016 em animais de laboratório e ensaios clínicos preliminares realizados em cepas comercialmente disponíveis de bactérias probióticas revelou que certas espécies dos gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus ( B. longum , B. breve , B infantis , L. helveticus , L. rhamnosus , L. plantarum e L. casei ) eram mais provavelmente úteis para certas doenças do sistema nervoso central.
A partir de 2018, os trabalhos sobre a relação entre a flora intestinal e os transtornos de ansiedade e humor , bem como as tentativas de influenciar essa relação usando probióticos ou prebióticos (chamados de "psicobióticos"), estavam em um estágio inicial, com evidências insuficientes para tirar conclusões sobre as mudanças na flora intestinal sob essas condições, ou a eficácia de qualquer tratamento probiótico ou prebiótico. O nome de psicobióticos apareceu na literatura internacional em 2013 sob a liderança de Timothy Dinan (pesquisador do APC Microbiome Institute em Cork, Irlanda), referindo-se aos “probióticos” de ação central e definindo-os como organismos vivos, cuja ingestão produz saúde benefício em pacientes que sofrem de doenças psiquiátricas ou neurológicas. Thomas Insel, diretor do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) estimou em 2012 que a maneira como a microbiota parece influenciar o desenvolvimento do cérebro e, em última instância, nosso comportamento, parece ser uma das principais áreas de pesquisa para a neurociência clínica . no futuro. Em abril de 2016, duas revisões da literatura identificaram treze ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo sobre psicobióticos; destes, apenas cinco relataram melhorias significativas nos sintomas psicológicos. Dentre esses trabalhos, o publicado em 2011 pelo laboratório francês ETAP, em colaboração com o laboratório BIOFORTIS, foi o primeiro a objetivar os efeitos centrais dos probióticos.
Pessoas com ansiedade e transtornos de humor tendem a ter problemas gastrointestinais. Pequenos estudos foram feitos para comparar a flora intestinal de pessoas com transtorno depressivo maior e pessoas saudáveis, mas esses estudos tiveram resultados conflitantes.
O papel potencial da flora intestinal nos transtornos de ansiedade e, de forma mais geral, o papel da flora intestinal no eixo intestino-cérebro, tem despertado muito interesse, de acordo com estudos publicados em 2004 que mostram que camundongos sem microbiota tiveram uma resposta exagerada do Eixo HPA ao estresse devido ao confinamento, e que foi revertido pela colonização de seu intestino com uma espécie de Bifidobacterium . Estudos de separação materna em ratos mostram que o estresse neonatal leva a mudanças de longo prazo na microbiota intestinal, como diversidade reduzida e composição alterada, o que também induziu comportamento de estresse e ansiedade. Numerosos estudos foram realizados em 2016 para caracterizar vários neurotransmissores conhecidos por estarem envolvidos em transtornos de ansiedade e transtornos do humor que a flora intestinal pode produzir (por exemplo , espécies de Escherichia , Bacillus e Saccharomyces podem produzir norepinefrina , Candida , Streptococcus e Escherichia pode produzir serotonina , etc. ) No entanto, em humanos, as interações e vias pelas quais a flora intestinal pode influenciar a ansiedade não são claras.
Cerca de 70% das pessoas com autismo também têm problemas gastrointestinais , além disso, o autismo é frequentemente diagnosticado quando um equilíbrio mais estável da flora intestinal é estabelecido, indicando que pode haver uma ligação entre o autismo e a flora intestinal. Alguns estudos mostraram principalmente um aumento na quantidade de Clostridium nas fezes de crianças com autismo, mas isso não foi reproduzido de forma consistente. Muitos fatores ambientais considerados relevantes para promover o desenvolvimento do autismo também afetariam a flora intestinal, deixando em aberto a questão de se certas variações específicas na flora intestinal levam ao desenvolvimento do autismo ou se essas mudanças ocorrem em paralelo. A partir de 2016, os estudos probióticos foram realizados apenas com animais. Estudos de outras mudanças na dieta para tratar o autismo não foram conclusivos.
Em 2015, um estudo comparou a flora intestinal de pessoas com doença de Parkinson com a de controles saudáveis. Pessoas com Parkinson tinham níveis mais baixos de Prevotellaceae e pacientes com níveis elevados de Enterobacteriaceae apresentavam sintomas clinicamente mais graves.
Esta ciência engloba o estudo do cérebro, do intestino e de suas interações, de forma a ajudar a compreender e controlar a motilidade gastrointestinal e os distúrbios gastrointestinais funcionais. Especificamente, a neuro-gastroenterologia se concentra nas funções, disfunções e malformações das divisões simpática , parassimpática e entérica do trato digestivo.
Peristaltismo é uma série de contrações e relaxamentos de músculos radialmente simétricos que se propagam através de um tubo muscular. Em humanos e outros mamíferos, o peristaltismo atua nos músculos lisos do trato digestivo para impulsionar o conteúdo através do sistema digestivo. O peristaltismo foi descoberto em 1899 pelo trabalho dos fisiologistas William Bayliss e Ernest Starling . Trabalhando com o intestino delgado de cães, eles descobriram que a reação ao aumento da pressão no intestino fazia com que a parede muscular se contraísse acima do ponto de estimulação e a parede muscular abaixo se relaxasse.
SegmentaçãoAs contrações de segmentação estão localizadas nas paredes do músculo liso. Ao contrário do peristaltismo, que envolve a contração e relaxamento dos músculos em uma direção, a segmentação ocorre simultaneamente em ambas as direções, à medida que os músculos circulares se contraem. Isso ajuda a misturar bem o conteúdo intestinal, denominado quimo , para permitir uma maior absorção.
SecreçãoA secreção de enzimas digestivas gastrointestinais , como gastrina e secretina , é regulada por neurônios colinérgicos localizados nas paredes do trato digestivo. A secreção de hormônios é controlada pelo reflexo vagovagal , onde os neurônios do trato digestivo se comunicam por meio de vias aferentes e fibras nervosas eferentes dentro do nervo vago .
O sistema nervoso entérico é uma das principais divisões do sistema nervoso e o principal eixo da neuro-gastroenterologia. O sistema nervoso entérico refere-se a todo o sistema de neurônios que governam o sistema gastrointestinal. É capaz de funcionar independentemente do cérebro e da medula espinhal, mas depende da inervação do sistema nervoso autônomo por meio do nervo vago e dos gânglios pré-vertebrais em indivíduos saudáveis. No entanto, estudos mostraram que o sistema funciona com um nervo vago seccionado. Os neurônios do sistema nervoso entérico controlam as funções motoras do sistema, além da secreção de enzimas gastrointestinais. Esses neurônios se comunicam por meio de muitos neurotransmissores semelhantes ao sistema nervoso central, incluindo acetilcolina , dopamina e serotonina . A presença significativa de serotonina e dopamina no intestino é uma área essencial de pesquisa para neuro-gastroenterologistas.
Plexo de AuerbachO plexo de Auerbach, também chamado de plexo mioentérico, é uma coleção de fibras amielínicas e corpos celulares pós-ganglionares autônomos localizados entre as camadas circulares e longitudinais da musculatura externa do trato digestivo. Foi descoberto e nomeado pelo neuropatologista alemão Leopold Auerbach . Esses neurônios fornecem entradas motoras para ambas as camadas da musculatura externa e fornecem entradas parassimpáticas e simpáticas. A anatomia do plexo é semelhante à do sistema nervoso central . O plexo inclui receptores sensoriais, como quimiorreceptores e mecanorreceptores , que são usados para fornecer entrada sensorial para interneurônios no sistema nervoso entérico . O plexo é o núcleo de origem parassimpática do nervo vago e se comunica com a medula oblonga através dos nervos vago anterior e posterior.
Plexo de MeissnerO plexo de Meissner é uma coleção de plexos de nervos parassimpáticos que vão do plexo de Auerbach à muscular da mucosa da parede gastrointestinal . Foi descoberto e batizado pelo fisiologista alemão Georg Meissner . Ele funciona como uma via de inervação na camada mucosa da parede gastrointestinal.
Os distúrbios gastrointestinais funcionais são uma classe de distúrbios gastrointestinais em que há um mau funcionamento das atividades normais do trato gastrointestinal, mas nenhuma anormalidade estrutural que possa explicar a causa. Raramente há testes para detectar a presença desses distúrbios. A pesquisa clínica em neurogastroenterologia se concentra no estudo de distúrbios gastrointestinais funcionais comuns, como a síndrome do intestino irritável, que é o distúrbio gastrointestinal funcional mais comum.
Os distúrbios da motilidade constituem a segunda classe de distúrbios gastrointestinais estudados por neurogastroenterologistas. Eles são divididos de acordo com a região que afetam: esôfago, estômago, intestino delgado e intestino grosso. A pesquisa clínica em neurogastroenterologia se concentra no estudo de distúrbios de motilidade comuns, como a doença do refluxo gastroesofágico , danos ao revestimento do esôfago causados pelo fluxo ascendente de ácido do estômago através do esfíncter esofágico inferior (cárdia).
O plexo mioentérico de um coelho. X 50.
O plexo submucoso de um coelho. X 50.
“Revisamos o efeito dos probióticos no sistema nervoso central em ensaios clínicos randomizados em animais e humanos, e a possibilidade de traduzir modelos animais para estudos em humanos porque poucos estudos em humanos foram conduzidos até o momento. De acordo com as análises qualitativas dos estudos atuais, podemos tirar provisoriamente a conclusão de que B. longum, B. breve, B. infantis, L. helveticus, L. rhamnosus, L. plantarum e L. casei foram mais eficazes na melhoria do SNC função, incluindo funções associadas a doenças psiquiátricas (ansiedade, depressão, humor, resposta ao estresse) e habilidades de memória. "