A excitotoxicidade é um processo patológico de alteração e destruição neuronal ou neurotoxicidade por hiperativação pelo ácido glutâmico e seus análogos (todos neurotransmissores excitatórios). Esses neurotransmissores ativam os receptores excitatórios neuronais, como os receptores NMDA e AMPA ( -Amino-3-hidroxi-5-metilisoazol-4-propionato). Essas excitotoxinas, como NMDA (N-metil-D-aspartato) e ácido caínico , ou glutamatos em uma concentração muito grande, ao se ligar a esses receptores causam uma entrada maciça de íons de cálcio na célula. O Ca ++, por sua vez, ativa várias enzimas, incluindo fosfolipases C, endonucleases e proteases como a calpaína . Essas enzimas então degradam as estruturas celulares: citoesqueleto , membrana celular , DNA .
Este mecanismo fisiopatológico está implicado em uma série de doenças neurológicas, como trauma da medula espinhal, trauma cerebral, surdez adquirida (por ototoxicidade ligada à superexposição ao ruído) e acidentes cerebrovasculares ou neurodegenerativos do sistema nervoso central. Tais como esclerose múltipla , Alzheimer doença , esclerose lateral amiotrófica , fibromialgia , doença de Parkinson ou finalmente coreia de Huntington . Outras patologias comuns causam uma liberação excessiva de glutamato, como hipoglicemia ou estado de mal epiléptico .
Os efeitos negativos do glutamato foram descritos pela primeira vez pelo japonês T. Hayashi em 1954. Ele observou que a aplicação direta de glutamato no sistema nervoso central causava ataques epilépticos. Essa descrição foi esquecida por muitos anos. A excitotoxicidade foi observada pela primeira vez no caso do glutamato monossódico em 1957 por DR Lucas e JP Newhouse. O experimento inicial consistia em alimentar camundongos recém-nascidos com glutamato monossódico. Foi constatada a destruição de neurônios na camada interna da retina . Por volta de 1969, John Olney descobriu que esse fenômeno não se limitava à retina, mas dizia respeito a todo o cérebro , e ele o chamou de excitotoxicidade. Ele também estabeleceu que essa morte celular afetava apenas os neurônios pós-sinápticos , que a neurotoxicidade dos agonistas do glutamato era proporcional à sua capacidade de ativar os receptores do glutamato e que os antagonistas do glutamato podiam inibir essa neurotoxicidade.
A excitotoxicidade pode ser causada por substâncias sintetizadas pelo corpo (excitotoxinas endógenas ). O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central dos mamíferos . Em condições normais, a concentração de glutamato na fenda sináptica pode chegar a 1 mmol , para então diminuir rapidamente em alguns milissegundos. Se essa concentração não diminuir ou, pelo contrário, aumentar, o neurônio se autodestrói por apoptose .
Este mecanismo patogênico também pode ocorrer após lesão cerebral. Um traumatismo cranioencefálico ou um acidente vascular cerebral pode ser a causa de um suprimento de sangue insuficiente, denominado isquemia . A isquemia é seguida por um acúmulo de glutamato e aspartato no líquido extracelular que, agravado pela deficiência de oxigênio e glicose , causa a morte celular. A cascata de eventos bioquímicos resultantes da isquemia e envolvendo excitotoxicidade é chamada de cascata isquêmica . Para limitar as consequências da isquemia e a ativação dos receptores de glutamato, o paciente com lesão cerebral pode ser colocado em coma artificial profundo para diminuir o metabolismo cerebral e, portanto, seu consumo de glicose e oxigênio, e para preservar a pressão arterial. Energia necessária para remova o glutamato por transporte ativo . Nota: o principal objetivo do coma induzido é diminuir a pressão intracraniana e não diminuir o metabolismo cerebral (a ser verificado).
Uma das consequências prejudiciais do excesso de cálcio no citosol é a abertura dos poros da membrana mitocondrial do tipo PMT, quando esta organela absorve muito cálcio. Essa abertura provoca a liberação pela mitocôndria de proteínas que podem levar à apoptose, seu inchaço e a excreção de mais cálcio. Além disso, a produção de trifosfato de adenosina ou ATP e pode parar o ATP sintase enzima pode começar a hidrolisar ATP em vez de sintetizar ele.
A produção inadequada de ATP resultante de trauma cerebral pode interromper o gradiente de certos íons . No entanto, esses gradientes iônicos são necessários para a atividade dos transportadores de glutamato que o eliminam do espaço intercelular. A perda desses gradientes não só interromperá a eliminação do glutamato, mas também reverterá a direção dos transportadores e, assim, levará a um aumento ainda maior nas concentrações de aspartato e glutamato no meio intercelular e, portanto, a uma ativação aumentada e prejudicial de os receptores com glutamato.
O mecanismo biológico molecular de entrada do cálcio não é o único responsável pela apoptose induzida pela excitotoxicidade. Recentemente, foi notado que a ativação extra - sináptica do receptor ao NMDA , desencadeada pela exposição ao glutamato ou condições de isquemia ou hipóxia , inativa o fator de transcrição CREB (proteína de ligação do elemento de resposta ao monofosfato cíclico de adenosina) que por sua vez causa supressão do potencial de membrana da mitocôndria e apoptose. Em contraste, a ativação de receptores NMDA sinápticos apenas ativa a via metabólica CERB que, por sua vez, ativa o BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) sem desencadear a apoptose.
O debate atual a respeito do fenômeno da excitotoxicidade mais conhecido do público em geral é o relacionado ao aspartame . Cerca de 40% (em massa) do aspartame absorvido é metabolizado em ácido aspártico , uma excitotoxina. Como o aspartame é rapidamente absorvido (ao contrário do ácido aspártico encontrado nas proteínas da dieta), o aspartame é conhecido por causar picos na concentração de aspartato no plasma sanguíneo .
Outro debate diz respeito ao glutamato, amplamente utilizado como intensificador de sabor em alimentos industrializados. Como os intensificadores de sabor são sais de glutamato, eles são mais neurotóxicos do que o ácido glutâmico nos alimentos naturais.
( via artigo em inglês )