Proteína tau | |||||||||||||||||||
Diagrama da proteína tau garantindo a coesão dos microtúbulos do citoesqueleto dos neurônios. | |||||||||||||||||||
Principais características | |||||||||||||||||||
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Nome aprovado | Proteína Tau Associada a Microtúbulos | ||||||||||||||||||
Símbolo | MAPT | ||||||||||||||||||
Classificação | |||||||||||||||||||
Pfam | PF00418 | ||||||||||||||||||
InterPro | IPR001084 | ||||||||||||||||||
PROSIDADE | PDOC00201 | ||||||||||||||||||
Homo sapiens | |||||||||||||||||||
Locus | 17 q 21,31 | ||||||||||||||||||
Peso molecular | 78 928 Da | ||||||||||||||||||
Número de resíduos | 758 aminoácidos | ||||||||||||||||||
Links acessíveis a partir de GeneCards e HUGO . | |||||||||||||||||||
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A proteína tau (em inglês : unidade associada à tubulina ) é uma proteína animal. Faz parte da família das proteínas associadas aos microtúbulos (proteínas MAP). Em humanos, essas proteínas são encontradas principalmente em neurônios, em comparação com células não neuronais do sistema nervoso central . Uma das principais funções das proteínas tau é interagir com a tubulina para modular a estabilidade dos microtúbulos dos axônios .
Tau pode estar presente nos dendritos e é principalmente ativo nas porções distais dos axônios, onde permite a estabilização dos microtúbulos, mas também sua flexibilidade necessária. Isso contrasta com as proteínas MAP6 (STOP) nas porções proximais dos axônios que têm a função essencial de bloquear os microtúbulos e com as proteínas MAP2 que estabilizam os microtúbulos nos dendritos .
As proteínas tau foram descobertas como proteínas que promovem a polimerização de dímeros de tubulina em microtúbulos em 1975, seguindo o trabalho de Marc Kirschner. Em 1963 , enquanto estudavam neurônios em degeneração na doença de Alzheimer , os pesquisadores descobriram acúmulos de estruturas filamentosas em seu citoplasma . Essas estruturas, chamadas de PHF ( Paired Helical Filaments ), são na verdade constituídas por proteínas tau, conforme indicado em 1985 pelo trabalho da equipe de Jean-Pierre Brion.
As doenças neurológicas cujos sintomas são atribuíveis a disfunções tau são chamadas de taupatias (ou tauopatias). A mais conhecida é a doença de Alzheimer.
A tau parece estar envolvida na sinalização da insulina no cérebro, essencial para a memória e a homeostase dos carboidratos. Tau também está envolvida na proteção de ácidos nucléicos (DNA e RNA) sob condições de estresse celular. As descobertas dessas pesquisas sobre essa proteína abrem o caminho para novos caminhos terapêuticos.
As proteínas são codificadas por genes localizados em nossos cromossomos , e sua codificação segue complexos mecanismos bioquímicos e moleculares, propositalmente para realizar as funções normais de vida ou morte (apoptose) de nossas células. As proteínas tau são o produto de splicing alternativo de um único gene. Este gene que codifica a proteína tau está localizado no braço longo do cromossomo 17 na posição 17q21 e é composto por 16 exons que se estendem por 100 kbp .
A função das proteínas tau é interagir com os microtúbulos por meio de domínios de ligação específicos e promover a montagem e estabilidade dos microtúbulos. A interação da proteína tau com os microtúbulos é regulada pela fosforilação . Tau é uma fosfoproteína que contém aproximadamente 85 locais de fosforilação potenciais .
As proteínas tau têm duas maneiras de controlar a estabilidade dos microtúbulos: fosforilação e isoformas .
A fosforilação da proteína tau é regulada por um grande número de quinases . Por exemplo, PKN, uma serina / treonina quinase . Quando a PKN é ativada, ela fosforila a proteína tau, resultando na interrupção da organização dos microtúbulos . Tau é uma fosfoproteína que contém cerca de 80 locais de fosforilação potenciais. A regulação do estado de fosforilação da proteína tau resulta das atividades conjuntas de proteínas quinases e proteínas fosfatases .
Em geral, a hiperfosforilação da proteína tau diminui sua afinidade pelos microtúbulos, o que pode levar à sua desestabilização e consequente desorganização do citoesqueleto . No entanto, um distúrbio do citoesqueleto ocorre durante a apoptose neuronal, indicando que mudanças no estado de fosforilação da proteína tau podem desempenhar um papel importante na morte neuronal por apoptose.
A hiperfosforilação da proteína tau (inclusões de tau, pTau) pode resultar na automontagem dos emaranhados de pares de filamentos helicoidais e filamentos retos, que estão implicados na patogênese da doença de Alzheimer e outras tauopatias.
A principal proteína tau no cérebro humano é codificada por 11 exons . As isoformas são o resultado do splicing alternativo nos exons 2, 3 e 10 do gene tau, deixando seis combinações (2 - 3 - 10 -; 2 + 3 - 10 -; 2 + 3 + 10 -; 2 - 3 - 10 +; 2 + 3 - 10 +; 2 + 3 + 10 +). Assim, no cérebro humano, as proteínas tau constituem uma família de seis proteínas isoforma dependentes de splicing alternativo, com o intervalo de 352 a 441 aminoácidos.
As 6 isoformas de tau são, portanto, distinguidas pelo seu número de domínios de ligação : três isoformas têm três domínios de ligação e as outras três têm quatro domínios de ligação. Os domínios de ligação têm diferentes situações e são carregados positivamente (o que permite a ligação a microtúbulos carregados negativamente). As isoformas com quatro domínios de ligação estabilizam os microtúbulos melhor do que aquelas com três domínios de ligação.
As isoformas de tau diferem em inserções de 0, 1 ou 2 ou 29 aminoácidos no terminal N (exões 2 e 3) e 3 ou 4 regiões de repetição no terminal C no exão 10 ausente. Assim, a isoforma mais longa no SNC tem quatro repetições (R1, R2, R3 e R4) e duas inserções (441 aminoácidos no total), enquanto a isoforma mais curta tem três repetições (R1, R3 e R4) e nenhuma inserção (352 aminoácidos no total).
O gene MAPT tem dois haplogrupos , H1 e H2, nos quais o gene aparece em orientações reversas . O haplogrupo H2 é comum apenas na Europa e em pessoas de ascendência europeia. O haplogrupo H1 parece estar associado a um aumento da probabilidade de certas demências, como a doença de Alzheimer.
Foi demonstrado que a proteína tau interage com as proteínas FYN (en) , alfa-sinucleína , YWHAZ (en) e S100B (en) .
Sinucleína | Proteína tau | |
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Localização | Proteínas pequenas especialmente abundantes em neurônios e especialmente em terminações pré-sinápticas. | As proteínas Tau (Tubule Associated Unit) pertencem ao grupo MAP (Microtubule Associated Proteins) . |
Modelo | Existem 3 tipos de sinucleína: alfa, beta e gama. O gene da alfa-sinucleína , PARK1, está localizado no braço longo do cromossomo 4. | Existem 6 isoformas de proteínas tau no cérebro humano adulto, dependendo de um splicing alternativo de 3 exons de RNA do mesmo gene localizados no braço longo do cromossomo 17. |
Função | Ainda é impreciso até hoje. | O papel essencial das proteínas associadas aos microtúbulos é a estabilização de seus componentes do citoesqueleto. Os microtúbulos são usados para transportar materiais sintetizados pelo corpo celular para as terminações nervosas e para manter sua forma. |
Processo patológico | Solubilidade reduzida de alfa-sinucleína. | Modificações pós-tradução, como fosforilação ou truncamento de diferentes combinações de isoformas. |
Consequências | Transformação em agregados ou filamentos de aspecto amilóide. | Transformação em diferentes tipos de filamentos de acordo com as combinações de isoformas. |
Patologias associadas | Parkinson , Demências com Corpos de Lewy e Atrofia Multi-Sistemática (MSA). | Alzheimer , PSP (paralisia supranuclear progressiva) , DCB (degeneração corticobasal) , doença dos grãos argirofílicos (AGD), doença de Pick e DFT (degenerações frontotemporais, com síndrome parkinsoniana, ligada ao cromossomo 17 DLFT17) . |
A agregação de proteínas tau é encontrada em muitas doenças neurodegenerativas e outras patologias (neuromusculares, metabólicas, etc.), chamadas tauopatias. Enquanto as seis isoformas de proteína se agregam na doença de Alzheimer, este não é o caso em outras tauopatias, como PSP / DCB, onde isoformas com quatro domínios de ligação a microtúbulos se agregam preferencialmente. Por outro lado, na doença de Pick , uma degeneração do lobo frontotemporal , apenas isoformas com três domínios de ligação a microtúbulos são encontradas agregadas dentro dos corpos de Pick. Um grande número de doenças está associado a distúrbios nos mecanismos de controle da apoptose . Qualquer anormalidade na apoptose pode desencadear ou acelerar muitas patologias caracterizadas por um déficit ou, inversamente, por uma ativação inadequada de mecanismos apoptóticos. No entanto, a apoptose é a morte celular programada que geralmente não deixa agregados. No entanto, nas tauopatias, a morte neuronal leva a uma agregação de proteínas Tau, indicando apoptose anormal ou patológica.
A degeneração neurofibrilar encontrada na doença de Alzheimer segue um processo muito hierárquico. Começa na formação do hipocampo , depois no lobo temporal e nas outras regiões polimodais associativas, depois nas regiões unimodais e finalmente em todo o córtex cerebral. As regiões primárias são as últimas a serem afetadas. Esta sequência de neurodegeneração poderia ser explicada por uma vulnerabilidade seletiva de subpopulações neuronais e / ou uma propagação semelhante a príon .
Em 1993 , ApoE4 (uma variante mutada do gene da apolipoproteína E) demonstrou ser capaz de multiplicar por 4 o risco de desenvolver a forma mais comum da doença de Alzheimer; é o risco genético mais preditivo para a doença. Por conseguinte, ele foi analisada quanto a possíveis ligações entre a ApoE4 e a proteína β-amilóide ( 1 r suspeito como a causa da doença), mas sim em vão até 2017. Há David Holtzman, um da principal defesa da hipótese de um exacerbando a ApoE4 A patologia da amilóide surpreendeu a comunidade científica: com uma grande equipe de pesquisadores, mostra que os efeitos mais tóxicos da ApoE4 resultariam não de sua ação na amilóide, mas de uma resposta imunológica que danifica outra proteína: Tau (esta proteína normalmente estabilizadora nas células parece ser capaz de escapar dos neurônios; pode assumir formas patológicas que podem se espalhar de uma célula para outra; o sistema imunológico então lança uma resposta inflamatória que em laboratório e in vitro é capaz de matar neurônios maciçamente).
As estratégias de tratamento há muito hesitam entre alvejar tau ou amiloide . Este estudo mostra que essas duas proteínas são direcionadas pelo gene ApoE4 mutado e que a β-amiloide desempenha um papel principal no desencadeamento da doença de Alzheimer e que os depósitos de tau, então, criam novos danos ... L 'ApoE4 poderia, portanto, ser a chave para a compreensão e tratar esta doença (e outras "tauopatias" que também podem resultar de anormalidades ApoE induzindo uma resposta imune inata capaz de matar neurônios em vez de defendê-los). Os defensores da hipótese Tau e da hipótese amilóide podem chegar a um acordo e trabalhar para controlar os danos causados pela ApoE4 a essas duas proteínas vitais.
Estudos pós-morte de cérebros de pacientes com doença neurodegenerativa ( doença de Alzheimer , PSP , DCB , Pick , DFT , Síndromes Parkinsonianas Atípicas , etc.) mostram a degeneração das células nervosas no cérebro em várias áreas onde a presença de proteínas tau patogênicas é sistemático, o que pode, em particular, estar associado a uma mutação do cromossomo 17 (FTDP-17). Essa presença é caracterizada por agregados anormais dessa proteína, sem que tenha sido estabelecido até o momento, sejam eles causa ou consequência da morte celular.
Os estudos post-mortem também demonstram uma forte correlação positiva entre o aumento da proteína Tau no lobo parietal e as funções cognitivas ante-mortem prejudicadas.
Entre as chamadas doenças de Parkinson plus (síndromes parkinsonianas atípicas), a PSP é uma tauopatia, que pode ser qualificada como "pura" na medida em que esta doença parece envolver essencialmente um mecanismo patogênico ligado à proteína tau (ou à sua fosforilação ), o que não é o caso, por exemplo, da doença de Alzheimer, outra tauopatia para a qual a proteína tau também é amplamente estudada. Na doença de Alzheimer, em um estágio da evolução da patologia tau, ocorre o aparecimento de substâncias amilóides e , em seguida, de placas amilóides que significam essa doença. Os mecanismos que presidem ao aparecimento da primeira placa amilóide na doença de Alzheimer , concomitante ao desenvolvimento da patologia tau, não são conhecidos, nem os processos tau e amilóide do seu desenvolvimento no sistema nervoso central.