Autofagia

A autofagia (do grego αυτο  : "self" e φαγειν "comer" ), autólise ou autofagocitose , é um mecanismo fisiológico, intracelular, de proteção e reciclagem de elementos celulares: organelas indesejadas ou danificadas, um patógeno introduzido na célula, proteínas mal dobradas ... são assim coletados e transportados para os lisossomos para serem degradados. Parte do citoplasma é, portanto, reciclado por seus próprios lisossomas . Esse mecanismo também é fonte de energia e aminoácidos sob condições estressantes para a célula, como hipóxia , falta de nutrientes ou exposição a tratamentos medicamentosos.

O termo autofagia inclui várias vias de degradação lisossomal de constituintes celulares. Essas rotas diferem principalmente no local de sequestro da "carga" e no tipo e tamanho da "carga" envolvida. São, em particular, a microautofagia, a autofagia realizada por proteínas chaperonas e a macroautofagia (a forma principal).
Macroautofagia, comumente chamada de autofagia, é a captura em uma membrana lipídica dupla (denominada "autofagossomo") de proteínas ou compostos celulares, seguida da degradação desses compostos após a fusão com um lisossoma. É a única maneira que pode degradar maciçamente macromoléculas e organelas. É uma via de degradação alternativa à do proteassoma . Ao permitir a renovação de componentes citoplasmáticos danificados, esse mecanismo é essencial para a homeostase celular e, às vezes, para prevenir a apoptose .

A histólise (grego ἱστος que significa "pano") é o mesmo processo, mas intervindo em uma metamorfose , é útil para o corpo (por exemplo, anfíbios ). A histólise também está presente durante o desenvolvimento embrionário.

A disfunção autofágica é fonte de doenças graves ( neurodegeneração , câncer, etc.).

Yoshinori Ohsumi ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2016 por ter descoberto marcadores biológicos de autofagia.

Histórico

O processo de regeneração celular foi descoberto pelo belga Christian de Duve em 1963. Ele foi o primeiro a usar o termo autofagia. Ele recebeu o Prêmio Nobel em 1974.

Trinta anos depois, Yoshinori Ohsumi , graças a seus experimentos com fermento de padeiro , mostra que os mesmos mecanismos podem ser observados no corpo humano, podendo, em caso de disfunção, desencadear certas doenças como câncer , mal de Parkinson , diabetes e certas doenças genéticas e neurológicas .

Ohsumi desenvolveu cepas de levedura que não tinham enzimas- chave que desempenham um papel na autofagia, na esperança de ver o que acontece com as células quando o processo não funciona como deveria. Ao matar a levedura de fome, os cientistas descobriram que as células desenvolveram vacúolos excepcionalmente grandes, os depósitos de células que coletam material para reciclagem.

Em um artigo importante publicado na FEBS Letters em 1993, Ohsumi e sua equipe identificaram 15 genes essenciais envolvidos no processo.

Desde então, Ohsumi e outros mostraram que a autofagia desempenha um papel crucial no desenvolvimento do embrião , na diferenciação celular e no sistema imunológico . A falha da autofagia pode levar a uma ampla variedade de doenças, incluindo câncer , diabetes e doença de Huntington . Um sistema autofágico saudável está ligado à longevidade , e um sistema defeituoso pode acelerar os sintomas do envelhecimento .

A descoberta dos genes Atg ( genes relacionados à autofagia ) em meados da década de 1990 em leveduras foi importante, não só para a dissecção em termos moleculares da macroautofagia, mas também para entender sua importância na fisiologia e fisiopatologia . Existem mais de trinta genes Atg, mais da metade dos quais estão envolvidos na autofagia. Esses genes estão presentes tanto em leveduras quanto em células de mamíferos .

Modo operacional

Os cinco estágios da autofagia são iniciação, nucleação, expansão, maturação e degradação.

No nível celular, a macroautofagia, forma principal, começa com a formação de uma dupla membrana fosfolipídica na célula, chamada fagóforo , que se alonga, sequestra constituintes do citoplasma antes de se fechar sobre si mesma. O autofagossomo assim formado se fundirá com um lisossoma para degradar os compostos capturados. Vários compartimentos celulares ( retículo endoplasmático , aparelho de Golgi e rede trans- Golgi formando o sistema endomembrana ) e a membrana plasmática provavelmente participariam da formação do autofagossomo.
Cerca de quinze proteínas Atg são necessárias para sua biogênese.

Mecanismo Molecular

O curso do processo autofágico é essencialmente baseado em dois sistemas de conjugação análogos aos sistemas de ubiquitinação de proteínas:

A autofagia seletiva de constituintes celulares é realizada usando proteínas de carga, em particular SQSTM1 / p62. O p62 se liga a proteínas e compostos ubiquitinados e os liga / sequestra à membrana do fagóforo por meio de sua ligação com LC3-II. O p62 é degradado assim que o autofagossomo se funde com um lisossoma, tornando-o um bom marcador para estimar a atividade autofágica da célula.

Acionar

A autofagia pode ser estimulada em condições estressantes , como deficiência de nutrientes, falta de fatores de crescimento ou hipóxia . A proteína mamífero alvo da rapamicina ( mTOR) desempenha um papel fundamental na integração desses sinais e na regulação da autofagia. Quando ativado, o mTor inibe a via da autofagia, mas sua inativação (após uma deficiência de nutrientes, por exemplo) permite que a inibição seja suspensa e, portanto, inicie a autofagia. Essa enzima é o alvo da rapamicina (um medicamento convencionalmente usado para induzir a autofagia). Outra via que desencadeia a autofagia envolve o complexo Atg6 (também denominado Beclin 1 ) / PI3 quinase de classe III . Este complexo participa da indução da autofagia, da curvatura do pré-autofagossomo e da formação do autofagossomo.

Papéis fisiológicos

A autofagia desempenha um papel importante em:

Papel contra vírus

O vírus é forçado a usar material celular para se duplicar. A autofagia (virofagia) é um dos principais mecanismos de defesa do organismo (unicelular ou multicelular) contra os vírus.

No entanto, certos vírus desenvolveram, durante a evolução ou coevoluindo com seu hospedeiro, mecanismos para contornar a imunidade, inclusive inibindo o processo autofágico ou escapando dele.

Alguns vírus ( coronavírus, por exemplo) até exploram todo ou parte do mecanismo de autofagia para sua replicação. Nesse caso, a autofagia talvez pudesse se tornar um dos alvos de novas intervenções terapêuticas, como proposto por Didac Carmona-Gutierrez e col. (2020) como parte da luta contra a droga contra o SARS-CoV-2 responsável pela pandemia Covid-19 .

Papel no câncer

A identificação de moléculas envolvidas no controle e execução da autofagia trouxe à tona uma estreita relação entre autofagia e progressão tumoral . As células cancerosas geralmente têm uma capacidade autofágica mais baixa do que as células normais. O papel antitumoral da autofagia é sugerido por sua implicação na redução da instabilidade cromossômica , proliferação e inflamação das células tumorais. A autofagia também pode ser um mecanismo pró-tumor ao permitir a sobrevivência de células tumorais expostas a variações em seu microambiente (hipóxia, deficiência nutricional, etc.). O processo autofágico é induzido em resposta a vários tratamentos anticâncer. Essa resposta pode se revelar um mecanismo que permite a sobrevivência celular, ou promove e amplifica a morte induzida por esses tratamentos.

Um estudo publicado em 2018 mostra que o jejum intermitente pode proteger as células normais da toxicidade dos agentes cancerígenos , reduzindo os efeitos colaterais nos pacientes e aumentando os efeitos adversos da quimioterapia , da radioterapia e da terapia focada nas células tumorais.

Papel contra doenças neurodegenerativas

Uma característica comum a muitas doenças neurodegenerativas é o acúmulo de proteínas mutadas ou tóxicas e sua agregação no citoplasma. Estas doenças são referidas como "  proteinopatias  " e incluem a doença de Huntington , a doença de Alzheimer , a doença de Parkinson ou a doença de Machado-Joseph (SCA-3). Esses agregados de proteínas anormais se formariam, por exemplo, como resultado de uma diminuição na atividade do proteassoma . Sua presença leva a um aumento dessa autofagia induzida que, nos estágios iniciais da doença, é eficaz o suficiente para garantir sua eliminação. No entanto, em um estágio mais avançado, a autofagia induzida não é mais suficiente e inclusões de proteínas se formam nas células; a estimulação da autofagia (por um agente farmacológico) pode ser eficaz na eliminação dessas inclusões e, portanto, no combate à neurodegeneração. Distúrbios iniciais da via autofágica também têm sido estudados, por exemplo, no caso da doença de Machado-Joseph, com demonstração de nível insuficiente da proteína beclin 1 .


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Veja também

Artigos relacionados

links externos

Bibliografia