Tacrolimus | ||
Identificação | ||
---|---|---|
Nome IUPAC | 3S- [3R * [E (1S * , 3S * , 4S * )], 4S * , 5R * , 8S * , 9E, 12R * , 14R * , 15S * , 16R * , 18S * , 19S * , 26aR * ]] -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26 a-hexadecaidro-5, 19-dihidroxi-3- [2- ( 4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1-metiletenil] -14,16-dimetoxi-4,10,12,18-tetrametil-8- (2-propenil) -15,19-epoxi-3H-pirido [2, 1-c] [1,4] oxaazaciclotricosina-1,7,20,21 (4H, 23H) -tetrona, monohidrato | |
Sinônimos |
FK-506, Fujimycin |
|
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.155.367 | |
Código ATC | D11 , L04 | ,|
PubChem | 6436007 | |
SORRISOS |
CC1CC (C2C (CC (C (O2) (C (= O) C (= O) N3CCCCC3C (= O) OC (C (C (CC (= O)) C (C = C (C1) C) CC = C ) O) C) C (= CC4CCC (C (C4) OC) O) C) O) C) OC) OC , |
|
InChI |
InChI: InChI = InChI = 1 / C44H69NO12 / c1-10-13-31-19-25 (2) 18-26 (3) 20-37 (54-8) 40-38 (55-9) 22- 28 (5) 44 (52, 57-40) 41 (49) 42 (50) 45-17-12-11-14-32 (45) 43 (51) 56-39 (29 (6) 34 (47) 24-35 (31) 48) 27 (4) 21-30-15-16-33 (46) 36 (23-30) 53-7 / h10,19,21,26,28-34,36-40, 46-47, 52H, 1,11-18,20,22-24H2,2-9H3 / b25-19 +, 27-21u / t26-, 28 +, 29 +, 30u, 31 +, 32-, 33 +, 34-, 36 +, 37-, 38-, 39 +, 40 +, 44 + / m0 / s1 |
|
Propriedades quimicas | ||
Fórmula bruta |
C 44 H 69 N O 12 [Isômeros] |
|
Massa molar | 804,0182 ± 0,0438 g / mol C 65,73%, H 8,65%, N 1,74%, O 23,88%, |
|
Dados farmacocinéticos | ||
Biodisponibilidade | 20% | |
Ligação proteica | 75 - 99% | |
Metabolismo | Hepático ( CYP3A4 ) | |
Meia-vida de eliminação. | 11,3 h (3,5 - 40,6) | |
Excreção |
Essencialmente fecal |
|
Considerações Terapêuticas | ||
Aula terapêutica |
Inibidor de calcineurina imunossupressor |
|
Precauções | Nefrotoxicidade | |
Antídoto | Tópico
Oral Intravenoso |
|
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | ||
O Tacrolimus , também conhecido como FK-506 ou fujimicina, é um imunossupressor usado principalmente no transplante de órgãos para a prevenção da rejeição de aloenxertos e dermatologia. Isolado em 1984 em uma amostra de solo do Japão , o tacrolimus é um macrolídeo do gênero de lactonas sintetizado por uma bactéria, Streptomyces tsukubaensis . Como a ciclosporina, que pertence à calcineurina família inibidor e deprime a actividade dos linfócitos T .
O tacrolimus foi descoberto em 1987 por uma equipe japonesa liderada por T. Goto, T. Kino e H. Hatanaka. É um dos primeiros macrolídeos imunossupressores descobertos, precedido em 1975 pelo sirolimus (ou rapamicina), isolado na Ilha de Páscoa . Como a ciclosporina , foi identificada no solo, onde é sintetizada por um fungo, Streptomyces tsukubaensis . O nome tacrolimus é formado a partir de T sukuba m acrol ide im m u no s uppressant.
A molécula é propriedade da Astellas Pharma e é comercializada com os nomes de Prograf, Advagraf, Protopic e Envarsus. O tacrolimus foi autorizado nos Estados Unidos pelo FDA em 1994 , inicialmente para a prevenção da rejeição de aloenxertos hepáticos, em seguida, sua indicação foi estendida para aloenxertos de rim, coração, intestino delgado, pâncreas, pulmão, traqueia, pele, córnea, ossos medula e membro.
O modo de ação do tacrolimus é muito conhecido. No citosol de linfócitos T, liga-se à imunofilina FKBP-12 (ou proteína de ligação FK-506 ) para formar um complexo com 5 subunidades (uma proteína de ligação, tacrolimus, calmodulina e calcineurinas A e B) cujo papel é inibir a fosfatase atividade da calcineurina . Essa inibição leva ao bloqueio da proliferação de células T e da transcrição do gene da interleucina 2 , levando a uma redução acentuada da atividade dos linfócitos T efetores. Embora esse modo de ação seja semelhante ao da ciclosporina A, um estudo demonstrou eficácia superior do tacrolimo na prevenção da rejeição aguda.
A absorção do tacrolimus ocorre em todos os níveis do trato digestivo. A reabsorção apresenta grandes variações inter e intra-individuais, mas aumenta com o estômago vazio. A biodisponibilidade da forma oral, portanto, varia de 5% a 67% e é em média de 20 a 25%.
O volume de distribuição do tacrolímus é muito alto (mais de 1300 litros). Devido à grande hidrofobicidade da molécula, sua distribuição ocorre principalmente em lipídios . As concentrações no pulmão , baço , coração , rim e pâncreas após o equilíbrio da distribuição são significativamente maiores do que as concentrações plasmáticas, indicando alta afinidade para o tecido.
Estudos demonstraram que o sangue total é uma amostra melhor do que o plasma para estudar a farmacocinética do tacrolimus. Na verdade, ele se liga a eritrócitos e proteínas, especialmente albumina e glicoproteína ácida α1. A distribuição entre o plasma e os eritrócitos é afetada por vários parâmetros: hematócrito , temperatura de separação do plasma, concentração de tacrolimus e concentração de proteína plasmática.
Sua grande hidrofobicidade permite que atravesse a barreira hematoencefálica e também a barreira placentária. Portanto, é excretado no leite materno e é contra-indicado na amamentação.
Mais de 99% é hepático via citocromo P450 , isoforma CYP-3A4. Os metabólitos do tacrolimus são inativos.
A meia-vida do tacrolimus varia amplamente. Muito alto em indivíduos saudáveis (que pode ultrapassar 40 horas), é entre 5,6 e 16,6 horas na pessoa transplantada porque o clearance do medicamento é aumentado. A droga é eliminada quase exclusivamente nas fezes .
Como a ciclosporina, o tacrolimus é nefrotóxico , hepatotóxico e exposto ao risco de infecções oportunistas ( infecções incluindo infecções virais e fúngicas e câncer ). Os outros efeitos colaterais são muito variados e inespecíficos. O tacrolimus promove diabetes mellitus .
O tacrolimo interage com vários medicamentos: os inibidores do citocromo P450 aumentam sua concentração e atividade sérica: eritromicina e outros antibióticos macrolídeos, antifúngicos azólicos, suco de toranja, etc. ; os ativadores do citocromo P450 diminuem sua concentração e atividade sérica: rifampicina , erva de São João , fenobarbital , etc.
O tacrolimo tem propriedades imunossupressoras semelhantes à ciclosporina, mas é muito mais potente em volumes iguais. Um estudo de 2004 mostrou sua superioridade sobre a ciclosporina na prevenção da rejeição aguda de aloenxertos renais (30,7% versus 46,4%). Tem indicação na grande maioria dos transplantes.
Este medicamento em dermatologia deve ser prescrito sob prescrição excepcional. Como pomada (Protopic), o tacrolimus é indicado no tratamento do eczema e mais particularmente da dermatite atópica . Seu efeito antiinflamatório é comparável ao de um corticosteroide tópico de média a alta potência. Comparado aos esteroides, apresenta a vantagem de melhor tolerância local, permitindo seu uso em superfícies geralmente contra-indicadas aos corticosteroides tópicos (principalmente a face). O tacrolimo tópico também pode ser eficaz no tratamento de algumas formas de vitiligo em crianças, principalmente no rosto.
O tacrolimo está sendo estudado para o tratamento de formas refratárias da doença de Crohn e colite ulcerativa .
No laboratório, o tacrolímus e o astemizol foram identificados in vitro como potenciais agentes antipríons que podem ser usados em humanos.
Os métodos de dosagem do tacrolimus foram revisados recentemente (1997). A medição do plasma ou do sangue é complicada pelas propriedades físico-químicas específicas da molécula. Assim, é insolúvel em água, solúvel em lipídios, metanol, clorofórmio, acetato de etila, éter e acetona. A molécula não possui núcleo cromóforo e não é fluorescente. Embora difícil de medir, a molécula de tacrolimus exibe uma estabilidade interessante: uma semana no sangue a 25 ° C e mais de seis meses no freezer.
Os primeiros métodos de medição baseavam-se na reação dos linfócitos (MLR), que é pouco sensível. Muito rapidamente, um método ELISA foi desenvolvido para a avaliação clínica do medicamento. Para os estudos farmacocinéticos, devido à falta de sensibilidade do ELISA, foi necessário recorrer à técnica de HPLC- MS. Então, em 1991, a empresa Abbott introduziu uma técnica fluorescente de micropartículas. Esta técnica é semiautomática com o dispositivo IMx. Este último inicialmente carecia de sensibilidade e precisão, e essa fraqueza limitava seriamente a aplicação da técnica, uma vez que as concentrações almejadas pelos médicos são relativamente baixas. Após uma atualização da técnica (Tacrolimus II), a sensibilidade melhorou muito (1 a 30 ng · ml -1 ) e a precisão é aceitável (CV de 8 a 12%). A grande vantagem da técnica desenvolvida pela Abbott é a velocidade de execução e o custo relativamente baixo da análise.
Deve-se notar que também existem técnicas de HPLC para a medição de tacrolimus. Essas medições devem ser realizadas em conjunto com espectrografia de massa ou com detecção por imunoenzimologia. Eles são longos, trabalhosos e, portanto, impraticáveis para a aplicação de rotina com um grande volume diário de amostras.
É uma alternativa à ciclosporina , cuja atividade in vitro é cem vezes menos poderosa! A absorção digestiva e a farmacocinética do tacrolimo mostram grande variabilidade inter e intra-individual, portanto, é recomendado ajustar as dosagens monitorando as concentrações sanguíneas.