| UGT1A1 | ||
| Principais características | ||
|---|---|---|
| OMIM | [ 1 ] 191740 | |
| UniProt | [ 2 ] P223009 | |
| RefSeq ( mRNA ) | NM_000463 | |
| RefSeq ( proteína ) | NP_000454 | |
UGT1A1 , abreviatura de UDP-glicosiltransferase 1 polipeptídeo A1, faz parte da família de UGTs que são isoenzimas encontradas em todos os organismos vivos e que são responsáveis pela glucuronidação .
O processo de glucuronidação , realizado por UGTs, é um dos principais mecanismos do metabolismo da fase II . Ele permite a adição de ácido glucurônico a compostos solúveis em gordura. Isso permite aumentar sua solubilidade e seu peso molecular , o que impede sua reabsorção nos tecidos e, portanto, promove a eliminação desses compostos na bile ou na urina . Os UGTs estão localizados na membrana celular ao nível do retículo endoplasmático . Essas proteínas são expressas em quase todos os tecidos, mas são predominantemente expressas nos sistemas hepático , renal , gastrointestinal e cerebral .
Cada UGT tem uma afinidade diferente para os diferentes substratos que entram no corpo. Aqui estão os principais substratos de UGT1A1:
| Substratos principais de UGT1A1 | |
| Endógeno | Exógeno |
|---|---|
| Bilirrubina | Galato de octilo |
| Hormônios tireoidianos T4, T3 | Etinilestradiol |
| 17B Estradiol | Ácido antraflavico |
| Estriol | Quercetina |
| 2-hidroxi-estriol | Nafta-1-ol |
Na estrutura dos UGTs, o domínio de ligação do substrato é encontrado no lado do terminal amino, enquanto no lado do terminal carboxi está o domínio de ligação ao cofator, ácido glucurônico (UDPGA). As UGTs são divididas em duas famílias. Primeiro, existem os UGT1s que estão localizados no cromossomo 2 na região q37. Todas as proteínas dessa família vêm do mesmo gene composto por dezesseis exons . Nestes exões, quatro são comuns a toda a família e doze são específicos para cada proteína. É por um mecanismo de splicing que cada uma das UGTs da família 1 poderá ser expressa individualmente. A UGT 1A1 faz parte desta família. Já para a família UGT2, cada proteína possui um gene diferente. Este conjunto de genes está localizado no cromossomo 4 na região q13 a q21.
A bilirrubina é o substrato mais importante do UGT1A1 e está associada a duas doenças que envolvem disfunção do UGT1A1; a síndrome de Gilbert e Crigler-Najjar tipo I e II.
Uma mutação no UGT1A1 pode levar à toxicidade de certos medicamentos, estando isso relacionado a uma diminuição da glucuronidação. O medicamento permanece no sangue por mais tempo, o que pode exigir a alteração das doses terapêuticas. O irinotecano , usado no tratamento de alguns tipos de câncer colorretal metastático em adultos, é um caso especial. Causa grave toxicidade no trato gastrointestinal, levando à diarreia e também mielotoxicidade, resultando em neutropenia . Portanto, seria contra-indicado prescrever Irinotecan a um paciente que sofre de síndrome de Gilbert ou doença de Crigler-Najjar.
Também existem drogas que afetam a expressão do gene UGT1A1. O fenobarbital usado no tratamento da doença de Crigler-Najjar tipo II modula positivamente a expressão proteica. Ao contrário, certas drogas como o Indinavir, usado no tratamento do HIV e o Cetoconazol , um antifúngico , diminuem a expressão do UGT1A1. Isso tem o efeito de causar sintomas que de certa forma imitam a patologia da síndrome de Gilbert, ou seja, hiperbilirrubinemia.