Receptor mineralocorticóide

Principais características
Receptor mineralocorticóide

Símbolo	MR ou MCR
Sinônimos	NR3C2
Locus	4 '
Função	receptor nuclear
Distribuição	Rim , coração , intestino , cérebro , tecido adiposo marrom , glândula sudorípara , glândula salivar
Homo sapiens
Cromossomo e locus	4q31.1-4q31.2
Peso molecular	107 kDa
Entre	4306
HUGO	7979
OMIM	600983
UniProt	P08235
RefSeq	NP_000892

O receptor mineralocorticóide (MR) é uma proteína da superfamília de receptores nucleares , família de receptores esteroides , que se liga à aldosterona , principal hormônio mineralocorticóide , regulando, entre outras coisas, o equilíbrio do hidróxido de sódio dos organismos por meio da expressão de genes específicos.

Estrutura

O gene MR está localizado para humanos no cromossomo 4, na posição 4q31.1-4q31.2. É um grande gene que se estende por 400 kb, composto por 10 exons e 8 introns , os primeiros dois exons não sendo codificadores. Os exons codificam uma proteína de 984 aminoácidos com massa molecular de 107 kDa. Esta proteína tem a estrutura clássica de receptores nucleares :

um domínio N-terminal muito grande de 602 aa (ou NTD) - o maior entre a família de receptores de esteróides )
um domínio de dedo de zinco de ligação de DNA clássico (ou DBD )
uma região de dobradiça (ou dobradiça )
um domínio de ligação ao ligante (ou LBD), no C-terminal da proteína, que consiste em 11 hélices α e uma folha β.

Mecanismo de ação

MR é um receptor de esteróide presente no citoplasma das células que o expressam. Inativo, liga-se a proteínas chaperonas , como HSP90 e imunofilinas , que o mantêm em uma conformação receptiva ao seu ligante. A aldosterona se difunde nas células, onde será capaz de se ligar ao domínio de ligação do ligante de MR e causar sua translocação para o núcleo da célula . No núcleo, o MR se ligará a elementos de resposta específicos chamados GRE (para elementos responsivos a glicocorticóides ) e recrutar diferentes cofatores transcricionais a fim de configurar a maquinaria transcricional ( RNA polimerase ) para ativar a expressão dos genes-alvo da aldosterona.

Funções

Dentre os genes ativados pelo RM, podem ser citados aqueles envolvidos na reabsorção de sódio ao nível da parte do tubo coletor distal do rim . Esquematicamente, o MR ativa a expressão do gene que codifica certas subunidades do canal de sódio epitelial ( ENaC para canal de sódio epitelial ) e a bomba de sódio-potássio que permitirá a reabsorção de sódio da urina para o plasma. A atividade das proteínas ENaC também é regulada por uma quinase específica, SGK1 (para soro e quinase regulada por glicocorticóides ), cujo gene é induzido por MR e aldosterona. SGK1 desempenha um papel central regulador central na reabsorção de sódio. A ação do RM na reabsorção renal de sódio é bastante semelhante à absorção de sódio no cólon , envolvendo os mesmos atores moleculares.

O RM também desempenha um papel no sistema nervoso central que é mal compreendido. É expressa no hipocampo e acredita-se que participe da regulação de vários mecanismos celulares ( apoptose , etc.) e fisiológicos (regulação da pressão arterial e apetite por sal, etc.).

Nas células endoteliais dos grandes vasos, o MR ativa a expressão de genes envolvidos na regulação da pressão arterial . O MR teria ação na expressão de genes que codificam as proteínas constituintes da matriz extracelular , como certos colágenos .

A aldosterona, via RM, também participaria da diferenciação do tecido adipócito marrom e da expressão de proteínas desacopladoras (UCP) cruciais para a termogênese em animais e recém-nascidos (mas não em humanos adultos).

Fisiopatologia

Mutações inativadoras no gene que codifica MR são responsáveis por uma forma autossômica dominante de pseudo- hipoaldosteronismo tipo I (PHA1) caracterizada por grandes perdas de sais no recém-nascido, levando a hiponatremia , hipercaliemia , associada à resistência a mineralocorticóides . Esta patologia muitas vezes fatal, se não for diagnosticada rapidamente, é tratável por simples compensações de sódio (vários gramas por dia). A doença se tornará assintomática em adultos, que, no entanto, manterão um forte apetite por sal.

As mutações ativadoras parecem estar associadas ao desenvolvimento de hipertensão arterial crônica. Mais documentadamente, uma mutação na parte do MR que codifica a ligação do ligante (LBD) está diretamente associada à hipertensão induzida pela gravidez em mulheres (potencialmente mórbida), sendo o MR ilicitamente ativado pela progesterona . Essa mesma mutação, em homens ou mulheres não grávidas, parece ser responsável pela hipertensão moderada, pela ligação ilegítima da cortisona .

Freqüentemente, uma síndrome de excesso aparente de mineralocorticóides para a qual o MR será permanentemente ativado pelo cortisol , ao invés da aldosterona , talvez devido a duas causas:
- Mutações inativadoras da enzima 11β-hidroxiesteróide desidrogenase (tipo 2) normalmente responsável pelo metabolismo do cortisol em cortisona .
- Intoxicação por glicirrizina ou alcaçuz, que vem da raiz do alcaçuz, ou por flavonóides muito presentes na toranja, por exemplo. O alcaçuz também inibe a ação da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase (tipo 2) . Esta condição geralmente pode ocorrer pelo consumo excessivo de alcaçuz, mais freqüentemente pelo abuso de bebidas com anis ( pastis ...), ou mesmo suco de toranja.

Essas situações levarão à retenção excessiva de sódio, causando hipertensão, e hipocalemia grave que pode levar a problemas cardíacos graves ( taquicardia ventricular e fibrilação ventricular ).

Farmacologia