trans- resveratrol | ||
Estrutura do trans-resveratrol | ||
Identificação | ||
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Nome IUPAC | 5 - [(E) -2- (4-hidroxifenil) -etenil] benzeno-1,3-diol | |
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.121.386 | |
N o RTECS | CZ8987000 | |
DrugBank | DB02709 | |
PubChem | 5056 (Z / E), 445154 | |
SORRISOS |
C1 = CC (= CC = C1 / C = C / C2 = CC (= CC (= C2) O) O) O , |
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InChI |
InChI: InChI = 1S / C14H12O3 / c15-12-5-3-10 (4-6-12) 1-2-11-7-13 (16) 9-14 (17) 8-11 / h1- 9,15-17H / b2-1 + InChIKey: LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N |
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Aparência | sólido | |
Propriedades quimicas | ||
Fórmula bruta |
C 14 H 12 O 3 [Isômeros] |
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Massa molar | 228,2433 ± 0,0129 g / mol C 73,67%, H 5,3%, O 21,03%, |
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Propriedades físicas | ||
Fusão T ° | 254 ° C | |
Solubilidade |
Água ~ 0,03 mg · ml -1 etanol 50 mg · ml -1 DMSO ~ 16 mg · ml -1 |
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Precauções | ||
SGH | ||
H319, P305 + P351 + P338,
H319 : Provoca irritação ocular grave P305 + P351 + P338 : Se entrar em contacto com os olhos: enxaguar cuidadosamente com água durante vários minutos. Remova as lentes de contato se a vítima as estiver usando e elas podem ser removidas facilmente. Continue a enxaguar. |
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Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | ||
O Resveratrol é uma classe de polifenóis de estilbeno presente em algumas frutas como a uva , a madura ou o amendoim . É encontrado em quantidades significativas nas uvas e, portanto, no suco de uva e no vinho que dele provém.
Embora comumente usado como suplemento dietético e estudado em laboratório por meio de modelos de doenças humanas, não há evidências de alta qualidade de que o resveratrol prolongue a vida ou tenha um efeito substancial em qualquer doença humana.
Seu nome vem de Veratrum album L. var grandiflorum , o veratre branco, de onde foi extraído pela primeira vez em 1939 por um japonês, Takaoka. Também foi identificada em 1959 em um eucalipto e em 1963 na raiz da knotweed japonesa, Fallopia japonica (ou Polygonum cuspidatum ), uma poligonácea do Leste Asiático muito invasiva na Europa, mas usada por séculos na medicina tradicional chinesa e japonesa. A descoberta do resveratrol na casca das uvas remonta a 1976, mas foi apenas 16 anos que em 1992 Siemann e Creasy finalmente o identificaram no vinho.
Ao mesmo tempo, surgiram dois artigos que tiveram grande impacto nos estudos do resveratrol. O primeiro em 1992, por Renaud e Lorgeril, mostra que o consumo moderado de vinho pode proteger contra doenças coronárias e o segundo em 1993, por Frankel et al. demonstra que é o resveratrol do vinho que, ao inibir a oxidação do LDL , deve ser o responsável pelo seu efeito cardioprotetor. O resveratrol é, portanto, um bom candidato para resolver o enigma do paradoxo francês , expressão que se refere à surpreendente situação na região sudoeste, onde apesar do alto consumo de gorduras animais, observa-se um índice relativamente baixo de doenças cardiovasculares. aos países do norte da Europa).
Este trabalho desencadeou uma infinidade de estudos sobre o papel quimiopreventivo dos polifenóis no vinho e, em particular, do resveratrol. Além da prevenção da doença cardíaca coronária, a lista de efeitos benéficos bem documentados deste composto continuou a crescer: diz respeito à inflamação, ativação plaquetária, angiogênese, manutenção da massa óssea, redução da massa gorda, neuroproteção, fotoproteção, envelhecimento. Por uma década, as observações que sustentam os benefícios do resveratol para a saúde continuaram a se acumular, mas se baseando principalmente em evidências indiretas, como estudos epidemiológicos ou nos efeitos biológicos estabelecidos em animais in vitro ou de laboratório. Por enquanto, devido à falta de evidências diretas, muitos desses achados só podem ser estendidos a humanos com a maior cautela, especialmente porque o12 de maio de 2014, uma equipe italiana mostrou que em uma coorte de 783 pessoas com mais de 65 anos, os níveis de resveratrol urinário não estavam ligados a nenhum determinante de saúde ou mortalidade.
Em 2017 , estudo publicado pela revista Science lembra que essa molécula tem sido objeto de muitos trabalhos de pesquisa, mas “que tem produzido evidências contraditórias dos efeitos do resveratrol em diferentes contextos” . Alguns autores concluíram que apenas doses baixas são eficazes para a saúde, então Craveiro et al. concluíram que altas doses de resveratrol inibem as respostas das células T CD4 + humanas aos antígenos e, em baixas doses, o resveratrol altera o metabolismo celular, tornando a célula mais sensível aos antígenos com aumento da produção de interferon-γ (uma citocina inflamatória). Esses dois dados argumentam, segundo os autores, a favor de uma avaliação aprofundada dos riscos do uso do resveratrol no tratamento de várias patologias, principalmente em um contexto autoimune .
O resveratrol vem em duas formas isoméricas , trans- e cis- , com uma mudança da forma trans- (E) para a forma cis- (Z) por irradiação UV ( fotoisomerização ). O trans- resveratrol é uma molécula sensível que uma simples exposição à luz é suficiente para transformar irreversivelmente o isômero cis . É um composto instável que também não suporta o calor e os meios oxidantes de maneira insuficiente .
O isômero trans é a forma bioativa. Ao contrário do último, o isômero cis tem apenas alguns benefícios comprovados para a saúde até o momento.
O resveratrol é uma fitoalexina , ou seja, uma substância induzida por estresse ambiental ou patogênico (como um ataque de fungos como o míldio ou Botrytis na videira ) e destinada a conter localmente os danos do patógeno. A forma isomérica trans é mais abundante nas plantas do que a forma cis . É encontrada em pelo menos 72 espécies de plantas distribuídas em 12 famílias. Estas são as seguintes famílias de plantas superiores: Vitaceae , Myrtaceae , Dipterocarpaceae , Cyperaceae , Gnetaceae , Fabaceae , Pinaceae , Polygonaceae , Moraceae , Fagaceae , Liliaceae .
Entre as plantas alimentícias, encontramos o resveratrol em:
Plantas medicinais ricas em resveratrol:
Há muito tempo, estudos sobre a atividade farmacológica do resveratrol são realizados sem o conhecimento dos mecanismos de absorção e biodisponibilidade desse composto. Quando a obtenção do trans- resveratrol radiomarcado como traçador tornou possível fazer as primeiras observações, a surpresa foi grande ao descobrir que após a ingestão oral, era encontrado principalmente na urina nas formas conjugadas e que não era dificilmente detectável no plasma sanguíneo . O resveratrol ingerido por via oral é absorvido até 70% no intestino, o que é uma taxa extremamente alta para um polifenol. Ele aparece em alguns indivíduos muito rapidamente (cerca de 30 min) após a ingestão em um nível de traço no plasma sanguíneo, mas muito rapidamente é metabolizado no fígado em resveratrol-3-sulfato (ou -4'-sulfato) ou resveratrol -3-4 '-dissulfato (ou 3,5-dissulfato) e resveratrol-3- O- glucuronida (ou 4'- O- glucuronida). A glucuronidação 4 'parece ser preferencial. Em 2003, Goldberg deduziu que "parecia que o papel benéfico para a saúde desses compostos em sua forma não conjugada, com base em estudos de sua atividade in vitro , era irreal e havia sido muito exagerado" .
O estudo da distribuição do 14 C- trans- resveratrol em todos os tecidos do camundongo pode ser feito com muita precisão por autorradiografia . Vitrac e outros (2003) observaram que a concentração de radioatividade no sangue era relativamente baixa e constante durante as 6 horas do experimento. Após 3 h, a concentração mais alta é encontrada no duodeno e, em ordem decrescente, nos rins, fígado e pulmões, baço e cólon, coração, cérebro e testículos. Usando microautoradiografia, os autores mostraram que o trans- resveratrol pode penetrar nos tecidos, em particular no fígado, onde os hepatócitos são capazes de incorporar radioatividade. Considerando a presença de glicosídeos de resveratrol ( piceídeo , adstringina ) no vinho tinto e sua possível hidrólise no intestino, os autores concluem: “ pode-se sugerir que o consumo regular e moderado de vinho tinto deve ser capaz de garantir ao corpo humano a quantidade de resveratrol suficiente para garantir uma ação quimiopreventiva do câncer ” .
Existem também sinergias entre os vários polifenóis contidos em uma bebida que podem alterar sua biodisponibilidade. Foi demonstrado que o quercetol (também encontrado no vinho) interfere na sulfatação e glucuronidação do resveratrol no fígado e, portanto, pode aumentar sua biodisponibilidade.
A produção excessiva de radicais livres no corpo pode causar danos significativos às macromoléculas e células do corpo. A degradação dos lipídios pelo estresse oxidativo causará depósitos de lipídios oxidados nos vasos, causando placas de ateroma , prejudicando o funcionamento das membranas celulares e produzindo derivados carcinogênicos. Ataques radicais de DNA serão uma fonte de mutações cancerígenas e as de proteínas inibirão enzimas e interromperão os sinais celulares de proliferação ou defesa.
Modo de açãoOs antioxidantes podem atuar em dois níveis da reação de oxidação:
O resveratrol, como todos os polifenóis, tem grupos hidroxila fenólicos, Ar-OH, que podem fornecer hidrogênios H aos radicais peroxila L-OO • e, assim, neutralizá-los na forma de hidróxidos L-OOH:
Ar-OH + L-OO • → Ar-O • + L-OOH
O radical Ar-O • sendo razoavelmente estável e menos reativo, quebrará a cadeia.
Uma vez que não existe uma medida absoluta de avaliação do potencial antioxidante de um composto, é necessário recorrer a avaliações comparativas com outros compostos. Além disso, essas comparações dependerão do método de avaliação e, em particular, do radical livre de peroxila utilizado.
A exposição à radiação ultravioleta causa estresse oxidativo na pele, que é um dos principais fatores do envelhecimento cutâneo e do risco de melanoma. Vários polifenóis conhecidos por suas propriedades antioxidantes, incluindo o resveratrol, têm sido estudados por seus potenciais efeitos fotoprotetores em aplicações tópicas.
Em culturas de células de queratinócitos, o tratamento com resveratrol antes da exposição ao UVB induz uma inibição da ativação da via do NF-κB e melhor sobrevida celular, com redução na produção de derivados reativos de oxigênio.
Vários experimentos em camundongos sem pelos também mostram que a aplicação de resveratrol leva a uma redução significativa nos efeitos da exposição ao UVB, como proliferação celular, produção de peróxido de hidrogênio, infiltração de leucócitos e fosforilação.
Um estudo recente realizado em queratinócitos humanos também mostrou o efeito fotoprotetor do resveratrol contra os raios UVA, provavelmente por atuar na via Keap1- Nrf2 que constitui o principal regulador da atividade protetora das células contra o estresse oxidativo. O resveratrol pode degradar a proteína Keap1, aumentar a quantidade da proteína Nrf2 e facilitar seu acúmulo no núcleo, protegendo os queratinócitos contra o estresse oxidativo induzido pelo UVA.
Em 2013, um estudo em humanos sobre o efeito combinado dos raios UVA e UVB revelou várias ações fotoprotetoras de um derivado estável do resveratrol, o resveratrato. Efeitos significativos foram observados na descoloração da pele, no desenvolvimento de eritema e no aparecimento de células que entram em apoptose sob o efeito de queimaduras solares. A ação inibitória do resveratrol na produção de melanina tem se mostrado comparável à das preparações antioxidantes usadas na proteção solar, mas talvez com um modo de ação mais diverso sobre os diferentes componentes do bronzeamento.
Os raios ultravioleta causam o envelhecimento precoce da pele que resulta em uma alteração dos tecidos conjuntivos da derme, ricos em colágeno, causando o aparecimento de rugas. Um estudo recente demonstrou que o resveratrol e a metformina inibem a expressão do gene da metaloproteinase 9 da matriz e protegem o colágeno da degradação sob luz ultravioleta, por meio da ativação da sirtuína 1 .
Receptores específicos para o 3H-resveratrol foram descobertos na epiderme humana. A ativação desses receptores em queratinócitos humanos em cultura reduz o número de casos de apoptose artificialmente causados pela exposição a SNP e pela liberação de óxido nítrico. Segundo os autores deste estudo, a ação protetora do resveratrol para a pele provavelmente se deve a um efeito antiapoptose desse composto, na medida em que na mesma concentração reduz o número de células em apoptose e também os eventos que levam a morte celular desencadeada por SNP.
Estudos clínicos, quando disponíveis, parecem confirmar o efeito antienvelhecimento do resveratrol na pele. Por exemplo, um estudo da empresa Caudalie mostrou que após 28 dias de uso tópico de uma fórmula à base de resveratrol, as rugas profundas foram reduzidas em 24%.
O resveratrol é capaz de inibir a agregação das plaquetas sanguíneas . Após o dano à parede arterial, as plaquetas se fixam às partes danificadas do vaso e produzem ADP e tromboxano A2. Estes compostos desencadeiam a agregação de plaquetas umas às outras e o tromboxano A2 causa ainda vasoconstrição. O acúmulo de um grande número de plaquetas forma uma massa compacta que pode obstruir o vaso.
Em 1995, Pace-Asciak e seus colaboradores mostraram que dois polifenóis do vinho tinto, quercetol e resveratrol, podem inibir a agregação plaquetária in vitro induzida pelo ADP (ou pela trombina). Eles também estabeleceram que o resveratrol é capaz de bloquear a síntese do tromboxano A2 a partir do araquidonato. A mesma equipe continua seu trabalho no ano seguinte em 24 seres humanos aos quais bebem um período de 4 semanas, vinho tinto, vinho branco, suco de uva e suco de uva adicionado 4 mg · l -1 de resveratrol. A análise de suas plaquetas mostra que grupos que consumiram vinho ou suco com resveratrol adicionado aumentam sua resistência à agregação plaquetária e diminuem seu tromboxano. As propriedades antiinflamatórias adequadas do resveratrol foram demonstradas em 1997 em camundongos. Foi descoberto que o resveratrol pode reduzir o edema da pata do camundongo induzido por carragenina, agindo sobre as prostaglandinas . As prostaglandinas e os tromboxanos são mediadores lipídicos da inflamação derivados do ácido araquidônico . O araquidonato é geralmente derivado dos fosfolipídios da membrana plasmática (pela ação da fosfolipase A2). Deste composto são então derivados pela via da ciclooxigenase (COX-1 e COX-2) prostaglandinas e tromboxanos (ver diagrama).
Vários estudos mostraram que o resveratrol é capaz de inibir a enzima-alvo COX-2. Estudos in vitro em células epiteliais e em macrófagos demonstraram que pode reduzir a síntese de prostaglandinas ao inibir a expressão do gene COX-2 e diminuir diretamente a atividade da COX-2.
A aspirina é um medicamento antitrombótico freqüentemente prescrito, embora uma proporção significativa de pacientes seja resistente. Ao tratar amostras de sangue com colágeno (para induzir a agregação plaquetária), Stef e colegas demonstraram que o resveratrol pode reduzir a agregação plaquetária em pacientes cardíacos resistentes à aspirina onde a aspirina falha. No entanto, o mecanismo preciso de ação do resveratrol não é totalmente compreendido.
Trabalhos recentes sugerem que o efeito cardioprotetor do resveratrol, obtido graças à sua potente inibição da agregação plaquetária e atenuação da expressão de uma proteína de superfície, a selectina P , pode estar ligado a montante à diminuição da agregação plaquetária . Atividade da fosfolipase C β (β PLC). O tromboxano A2 ativa as plaquetas ligando-se a um receptor específico das mesmas acoplado a uma proteína G e à fosfolipase C (PLC) que catalisa as reações que produzem IP3 (trifosfato de inositol) e DAG (diacilglicerol).
Trabalho realizado em 2010 mostra que o resveratrol aumenta a expressão de um microRNA (denominado miR-663) em células imunes humanas, o que diminui a expressão de outro microRNA (miR-155), este último promovendo reação inflamatória.
O resveratrol é um agente promissor na quimioprevenção. Ele medeia muitos alvos celulares envolvidos nas vias de sinalização do câncer. Foi investigada a citotoxicidade induzida por resveratrol em células H1299, células não pequenas de câncer de pulmão com uma deleção parcial do gene que codifica a proteína p53. O resveratrol reduziu a viabilidade de quatro linhagens celulares com uma relação dependente da dose e do tempo. A citotoxicidade induzida pelo resveratrol nessas células foi parcialmente mediada pela proteína p53 e participou da ativação das caspases 9 e 7 e da clivagem da Polimerase Poli (ADP-ribose). Esses resultados sugerem uma possível estratégia terapêutica baseada no uso do resveratrol para o tratamento de tumores que geralmente não respondem às terapias convencionais devido à perda da função normal do p53.
A transição epitelial-mesenquimal desempenha um papel na progressão tumoral. Para entender o papel do resveratrol na invasão tumoral e metástase do câncer de pulmão, os autores buscaram estudar sua atividade inibidora do TGF-β1, que induz in vitro o desenvolvimento dessa transição epitelial-mesenquimal em células do câncer de pulmão. Parece que o resveratrol inibe a iniciação do TGF-β1 induzida pela transição epitelial-mesenquimal. Assim, in vitro inibe o processo invasivo e metástases no câncer de pulmão.
A eficácia do tratamento combinado de fitoquímicos com clofarabina, uma droga anticâncer usada no mesotelioma maligno, foi estudada. O tratamento que combina resveratrol com clofarabina produziu um efeito antiproliferativo sinérgico em certas células. No geral, os dados publicados indicam que o efeito antiproliferativo sinérgico do resveratrol e da clofarabina está relacionado à inibição do oncogene Akt1 e do fator de transcrição Sp1. Esses dados sugerem que essa combinação pode ter valor terapêutico no tratamento do mesotelioma maligno.
O interesse pelo resveratrol foi reavivado em 2003 quando Howitz e seus colegas, após terem testado vários polifenóis na longevidade da levedura de cerveja ( Saccharomyces cerevisiae ), perceberam que o resveratrol era o mais eficaz de todos. Quando uma célula de levedura se divide, podemos distinguir a célula-mãe da célula-filha menor e, assim, contar o número de divisões da célula-mãe até sua morte. Enquanto a média de vida da levedura selvagem é de 21 gerações, a da levedura com resveratrol em seu meio de cultura é de 35,7 gerações, um aumento de 70% na vida.
Os autores, então, tentaram ver se esse efeito poderia ser comparado a outro mecanismo muito estudado de prolongamento da vida pela restrição alimentar (restrição calórica). Sabe-se desde a década de 1930 que a maneira mais fácil e eficaz de estender a vida de um animal é restringir sua ingestão de alimentos. Ao reduzir a ingestão normal de alimentos em 30 a 40%, permitimos que o animal viva mais saudável e por mais tempo. Este efeito da restrição calórica (CR) sem desnutrição foi observado em espécies tão diversas como moscas, vermes e roedores. Lin et al (2000, 2002) demonstraram que, ao reduzir a concentração de glicose no meio de cultura de 2% para 0,5%, a vida replicativa da levedura pode ser prolongada, sua respiração aumentada e sua atividade ativada, o gene Sir2. E, inversamente, ao desativar o gene Sir2, a restrição calórica (CR) não produz mais extensão da vida útil. O mecanismo de ação da restrição calórica moderada (confirmado e esclarecido desde) pode, portanto, ser resumido da seguinte forma:
CR ⇒ ativação das mitocôndrias ⇒ ativação de SIR2 ⇒ extensão da vida
Logo após este trabalho, Howitz e seus colegas notaram que, entre os polifenóis testados, o resveratrol não apenas prolonga a vida da levedura, mas também produz a melhor ativação de SIR2. Eles, portanto, postulam que o resveratrol imita o efeito da restrição calórica na extensão da vida . A proteína SIR2, que pertence à família das proteínas anti-envelhecimento, as sirtuínas , tem um ortólogo em mamíferos , a SIRT1 . As sirtuínas são enzimas dependentes de NAD , capazes de desacetilar proteínas e aumentar a longevidade da levedura, do verme Caenorhabditis elegans e da mosca Drosophila .
Outras análises genéticas demonstraram que na restrição calórica severa, com menos de 0,05% de glicose (ou seja, 1/10 da OR moderada), também ocorre prolongamento da vida, mas sem ativação da mitocôndria e do Sir2. Parece, portanto, que o grau de restrição calórica e seu curso temporal podem influenciar a relação entre mitocôndrias, sirtuínas e longevidade. Várias vias metabólicas para prolongar a vida pela RC são possíveis.
Os vertebradosUm dos primeiros estudos sobre o efeito do resveratrol na longevidade dos vertebrados foi um pequeno peixe de vida curta, Nothobranchius furzeri . Graças à suplementação de resveratrol, este peixe vê sua expectativa de vida média e máxima aumentar e os efeitos do envelhecimento sobre a atividade motora são menos perceptíveis.
Dois estudos recentes indicam que o tratamento com resveratrol estende a vida de ratos obesos e neutraliza os efeitos deletérios de uma dieta rica em gordura. O grupo Auwerx perto de Estrasburgo (Lagouge et al. 2006) e o grupo Sinclair de Boston (Baur et al. , 2006) mostraram que os efeitos benéficos do resveratrol no nível de glicose e insulina de camundongos obesos abrem perspectivas interessantes para o tratamento de diabetes tipo 2 . Lagouge e seus colaboradores administraram uma dieta rica em gordura, representativa da dieta dos países ocidentais, a dois grupos de camundongos por 9 semanas. O grupo cuja dieta foi fortemente fortificada com resveratrol apresentou ganho de peso 40% menor. Ao analisar o tecido muscular, eles descobriram que continham muito mais mitocôndrias e que eram muito ativos. Ao aumentar a captação de oxigênio nas mitocôndrias, o resveratrol ajuda a prevenir o ganho de peso indevido e oferece melhor resistência à fadiga. Em um teste de resistência, os ratos que receberam resveratrol puderam correr duas vezes mais longe que os outros. A equipe estabeleceu que a ação do resveratrol envolve a ativação da sirtuína SIRT1 e um coativador da transcrição PGC-1α que desempenha um papel fundamental na biogênese e adipogênese mitocondrial.
O Grupo Sinclair recorreram a um protocolo experimental diferente da Auwerx: ele utilizadas doses muito mais baixas do resveratrol (1/ 18 de th da dose de Auwerx), durante um período mais longo (dois anos) em ratinhos mais velhos. Mas mesmo com esse tratamento de baixa dose de longo prazo, os ratos alimentados com uma dieta gordurosa suplementada com resveratrol melhoraram sua sensibilidade à insulina e aumentaram significativamente a expectativa de vida em comparação com os ratos alimentados apenas com alimentos gordurosos. Por outro lado, eles experimentam aproximadamente o mesmo ganho de peso. Estudos de ambos os grupos mostram um aumento na biogênese mitocondrial, atividade de PGC-1α, proteína quinase ativada por AMP e funções motoras.
No entanto, estudos mostram que o resveratrol não melhora o funcionamento da mitocôndria em ratos e camundongos e que altas doses têm um efeito tóxico.
Para ratos alimentados normalmente, ad libitum , verificou-se que eles não viviam mais quando receberam resveratrol. Mas eles mostram maior resistência às condições relacionadas à idade , como redução da albuminúria, diminuição da inflamação, menos cataratas, maior coordenação motora e menor perda de densidade óssea.
No lêmures lemur , o resveratrol reduz o ganho de peso e aumenta o metabolismo em um período de engorda natural. Esse efeito, não observado em roedores, seria específico para primatas. Um estudo continua sobre o retardamento dos déficits relacionados à idade e o aumento da longevidade.
Ainda não temos publicações sobre os efeitos do resveratrol na ativação das sirtuínas em humanos, mas o estudo de Civitarese et al. (2007) sobre o efeito da restrição calórica na expressão de SIRT1 é bastante informativo. Graças a um pequeno grupo de pessoas que concordaram em reduzir o valor calórico de sua dieta em 25% por 6 meses, esses autores puderam observar uma maior expressão de SIRT1, um maior número de mitocôndrias nos músculos, menos danos. DNA e função mitocondrial melhorada.
Devido à alta exposição a espécies reativas de oxigênio, o DNA mitocondrial acumula ao longo do tempo mutações que causam o declínio das enzimas mitocondriais. As disfunções mitocondriais podem ser o principal fator nas doenças neurodegenerativas. O resveratrol, que pode atravessar a barreira hematoencefálica, pode ter um papel protetor em relação aos processos neurodegenerativos na doença de Huntington, Parkinson e Alzheimer.
O efeito do resveratrol foi estudado em dois modelos animais da doença de Huntington : o verme Caenorhabditis elegans superexpressando a huntingtina mutada responsável pela doença, na qual testes in vivo foram realizados e um camundongo transgênico carregando o gene mutado (que codifica a huntingtina) cujos neurônios foram analisado in vitro . Em ambos os modelos, o resveratrol suprime os efeitos tóxicos da huntingtina mutada. Os neurônios do verme recuperam suas reações normais e a morte neuronal é reduzida em camundongos. A ativação de SIRT1 pelo resveratrol leva a menos toxicidade nas células neurais que expressam uma forma mutada de huntingtina.
A destruição por um neurotóxico dos neurônios dopaminérgicos da substância negra torna possível simular a doença de Parkinson em ratos . Após a ingestão de resveratrol (10, 20, 40 mg · kg -1 ) nesses ratos, Jin e seus colaboradores mostraram que após 2 semanas os animais podem recuperar parte de sua função. Eles testaram as respostas dos ratos injetando neles anfetaminas: os animais, sendo feridos apenas em um lado, começarão a girar rapidamente, mas aqueles que ingeriram resveratrol giram muito menos.
O efeito do resveratrol foi testado em dois modelos murinos da doença de Alzheimer (AD): camundongos transgênicos portadores do gene mutado para APP ligado à AD familiar e desenvolvimento de grandes placas β-amilóides sem perda neural, ou seja, camundongos transgênicos com superexpressão da proteína p25 que causa desregulação da proteína tau e degeneração neuronal maciça. Observa-se que os camundongos p25 apresentam um nível de SIRT1 que aumenta à medida que a perda neural progride, enquanto os camundongos do primeiro tipo não apresentam aumento de SIRT1. Ao adicionar durante 45 dias de alimento resveratrol APP de camundongo (a uma taxa de 300 mg · kg -1 · d -1 ), Karuppagounder e colegas observaram uma redução significativa nas placas amilóides superficiais no córtex medial, estriado e hipotálamo. Por outro lado, nenhuma mudança significativa foi encontrada no hipocampo, principal foco da doença de Alzheimer. Kim e seus colaboradores observaram in vitro que o resveratrol, por meio da ativação de SIRT1, reduz pela metade a morte neural de células transfectadas com p25-GFP. Para reduzir a neurodegeneração no hipocampo in vivo , eles tiveram que injetar resveratrol diretamente nos ventrículos cerebrais de camundongos p25. Eles foram então capazes de observar uma redução no déficit de aprendizagem e declínio cognitivo. O resveratrol ativa a SIRT1, que desacetila a proteína p53 e a inibição da apoptose tem efeito neuroprotetor.
Apesar de todos esses resultados muito favoráveis em modelos animais ou em nível celular, a eficácia e a segurança do resveratrol como suplemento alimentar ainda não foram demonstradas em humanos. Algumas contra-indicações já são conhecidas: um efeito nas plaquetas sanguíneas que pode aumentar o risco de hemorragia. O aumento da expectativa de vida de alguns animais tratados com resveratrol tem sido questionado por vários laboratórios que trabalham com leveduras, Drosophila e nematóides. Ainda não é possível tirar conclusões definitivas sobre os efeitos do resveratrol em humanos.
Em humanos, foi testado em diferentes doenças, mas em poucas pessoas. Ele poderia, portanto, ter uma ação favorável sobre os vários parâmetros de uma síndrome metabólica . Na doença hepática gordurosa não alcoólica , por outro lado, é decepcionante. Seu efeito hipolipemiante suspeito em camundongos não é encontrado em humanos.