A sinalização celular é um sistema complexo de comunicação que governa os processos básicos das células e coordena sua atividade. A capacidade das células de perceber e responder ao seu microambiente corretamente é a base de seu desenvolvimento e dos organismos multicelulares , da cicatrização de feridas e do sistema imunológico , bem como da homeostase normal do tecido. O mau funcionamento no processamento da informação celular pode ser responsável por doenças como câncer , doenças auto-imunes e diabetes . A longa distância alostérica costuma ser um aspecto importante desses processos.
A abordagem tradicional da biologia enfatizou o estudo de aspectos específicos de diferentes vias de sinalização celular, enquanto a pesquisa em biologia de sistemas visa compreender melhor a estrutura subjacente às redes de sinalização celular e o impacto das modificações nessas redes na transmissão e no processamento de informações. Essas redes, na verdade, constituem sistemas complexos que apresentam propriedades emergentes, como biestabilidade e ultrassensibilidade.
A sinalização celular tem sido abordada principalmente no contexto de doenças humanas e sinalização entre células do mesmo organismo. No entanto, pode ocorrer entre as células de dois organismos distintos. Na maioria dos mamíferos , o embrião se comunica com as células do útero . No sistema digestivo humano , as bactérias trocam sinais umas com as outras e com as células epiteliais e o sistema imunológico . Durante o acoplamento de Saccharomyces cerevisiae , certas células enviam ao seu redor um sinal de peptídeo por meio de feromônios de acasalamento; esses fatores peptídicos se ligam a receptores na superfície de outras células de levedura e as preparam para o acasalamento.
As células comunicam-se entre si por contato direto ( sinalização justácrina ), em distâncias curtas ( sinalização parácrina ) e em grandes distâncias ou em grande escala ( sistema endócrino ).
Algumas comunicações intercelulares requerem contato direto entre as células. Em alguns casos, podem se formar junções comunicantes que conectam o citoplasma de células adjacentes. Tais junções permitem, por exemplo, a propagação do potencial de ação iniciado pela despolarização das células do nó sinusal para todo o miocárdio, a fim de causar a contração coordenada do coração .
A via de sinalização Notch é um exemplo de sinalização justacrina , também conhecida como sinalização de contato , na qual duas células adjacentes devem fazer contato físico para se comunicar. Isso permite um controle muito preciso da diferenciação celular durante o desenvolvimento embrionário. No nematóide Caenorhabditis elegans , duas células da gônada em desenvolvimento têm uma chance igual de completar sua diferenciação ou se tornar uma explosão uterina que continuará a se dividir. A orientação para a segunda opção depende da resultante dos sinais concorrentes recebidos na superfície da célula. Acontecerá que uma célula consiga produzir em maior quantidade uma certa proteína de membrana que ativa o receptor Notch na célula adjacente. Isso ativa um sistema de loop ou feedback que, por um lado, reduz a expressão de Notch nas células que devem se diferenciar e, por outro lado, aumenta a expressão de Notch nas que continuam a se dividir como células-tronco .
Muitos sinais celulares são transportados por moléculas que são liberadas por uma célula e viajam até entrarem em contato com outra célula. Esses sinais endócrinos são chamados de hormônios . Os hormônios são produzidos pelas células endócrinas e são transportados no sangue para atingir todas as partes do corpo. A especificidade da sinalização depende da probabilidade de apenas algumas células responderem a um determinado hormônio.
Os sinais parácrinos , como os transportados pelo ácido retinóico , têm como alvo apenas as células vizinhas à célula emissora. Os neurotransmissores oferecem outro exemplo de sinais parácrinos.
Certas moléculas podem funcionar como hormônios e neurotransmissores. Assim, a adrenalina e a norepinefrina funcionam como hormônios quando são liberadas das glândulas supra-renais e transportadas para o coração através do sangue. A norepinefrina também pode ser produzida por neurônios e funcionar como um neurotransmissor no cérebro . O estrogênio pode ser liberado pelo ovário e funcionar como hormônios que agem localmente ou como comunicação autócrina ou parácrina .
As espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico também podem atuar como mensageiros celulares. Esse processo é conhecido como sinalização redox .
As células recebem informações de seus vizinhos por meio de uma classe de proteínas denominadas receptores . A proteína Notch é uma proteína da superfície celular que funciona como um receptor. Os animais têm um pequeno conjunto de genes que codificam proteínas de sinalização que interagem especificamente com os receptores Notch e induzem uma resposta em células que expressam Notch em sua superfície. As moléculas que ativam (ou, em alguns casos, inibem) os receptores podem ser classificadas em hormônios , neurotransmissores , citocinas e fatores de crescimento , mas todos eles são chamados de ligantes do receptor.
A proteína Notch atua como um receptor para ligantes que são expressos em células adjacentes. Enquanto alguns receptores são proteínas localizadas na superfície das células, outros são encontrados dentro delas. Assim, os estrogênios são compostos hidrofóbicos que podem atravessar a bicamada lipídica da membrana celular . Como parte do sistema endócrino , os receptores de estrogênio são receptores nucleares que podem ativar vários tipos de células sob o efeito do estrogênio produzido pelos ovários .
Existem vários receptores transmembrana para pequenas moléculas e hormônios peptídicos , bem como receptores de hormônios esteróides intracelulares , dando às células a capacidade de responder a uma ampla variedade de estímulos hormonais e farmacológicos. Muitas doenças resultam da ativação aberrante de receptores por proteínas que interagem com eles, causando a ativação sem causa de certos sinais a jusante de forma constitutiva.
Vários tipos de moléculas que transmitem sinais destinados aos receptores intracelulares são de natureza hidrofílica e, portanto, não podem atravessar a membrana celular , que é de natureza lipídica e, portanto, hidrofóbica ; neste caso, esses vetores hidrofílicos primeiro ativam os receptores de membrana na superfície da célula que produzem um mensageiro secundário , tipicamente cAMP , que então se difunde no citoplasma para alcançar os receptores intracelulares.
Em alguns casos, a ativação do receptor causada pela ligação do ligante a um receptor é diretamente acoplada à resposta da célula ao ligante. Assim, o ácido γ-aminobutírico (GABA), um neurotransmissor , pode ativar um receptor na superfície da célula que faz parte de um canal iônico . Quando se liga aos receptores GABA A , o ácido γ-aminobutírico abre um canal iônico específico para os íons Cl - cloreto dentro desse receptor, que permite que esses íons entrem no interior do neurônio e bloqueia sua capacidade de gerar um potencial de ação .
No entanto, para muitos receptores localizados na superfície da célula, as interações ligante-receptor não estão diretamente acopladas à resposta da célula. O receptor ativado deve primeiro interagir com outras proteínas dentro da célula antes que o efeito fisiológico do ligante no comportamento da célula se manifeste. Muitas vezes acontece que a função de uma cadeia de várias proteínas celulares em interação é modificada após a ativação do receptor. O conjunto de mudanças celulares induzidas pela ativação do receptor é denominado via ou mecanismo de transdução de sinal .
No caso da via de sinalização Notch , o mecanismo de transdução de sinal pode ser relativamente simples. A ativação do receptor Notch pode causar sua alteração por uma peptidase : um fragmento do receptor é então separado da membrana celular e intervém na regulação da expressão de certos genes .
No caso da via de sinalização da ERK / MAP quinase , é a interação entre as proteínas dentro da célula que é modificada sob o efeito de um sinal externo. Muitos fatores de crescimento se ligam a receptores na membrana celular e fazem com que as células progridam no ciclo celular e se dividam . Vários desses receptores são quinases cuja atividade de fosforilação depende de sua ligação a um ligante. Esta fosforilação pode formar um local de ligação para outra proteína e, assim, permitir a interação proteína-proteína. Na via de sinalização da ERK / MAP quinase, um ligante chamado fator de crescimento epidérmico (EGF) se liga ao receptor EGF , que faz com que o receptor EGF se fosforile e se ligue à proteína Grb2., Uma proteína adaptadora que acopla este sinal a outro a jusante processos de sinalização. Uma das vias de transdução de sinal assim ativadas é a chamada via de sinalização ERK / MAP quinase , assim chamada com referência às proteínas quinases ativadas por mitogênio (MAP quinases, anteriormente chamadas ERK). Essas proteínas quinases são quinases que fosforilam especificamente certas proteínas , como o fator de transcrição Myc , alterando assim a transcrição genética e, em última instância, a progressão do ciclo celular .
Algumas vias de transmissão de sinal respondem de maneira diferente dependendo da intensidade da mensagem recebida pela célula. Este é o caso da proteína Hedgehog , que ativa diferentes genes dependendo de sua concentração .
Entre os diferentes modos de comunicação entre as células, há tradicionalmente a comunicação:
1.entre células vizinhas:
2. remoto:
Nos animais também observamos outros tipos de comunicação:
É importante ressaltar que a capacidade de uma célula de responder a esses diferentes tipos de sinais dependerá da presença ou ausência de receptores específicos que terão a capacidade de se ligar à molécula sinalizadora também chamada de ligante.