As estatinas (ou inibidores da HMG-CoA redutase ) são uma classe de drogas hipolipemiantes usadas como remédio para baixar o colesterol , principalmente doenças cardiovasculares devido ao colesterol alto .
Consumidas "por 220 milhões de pacientes em todo o mundo" , as estatinas estão entre os medicamentos mais vendidos no mundo. Sua eficácia e segurança são objeto de controvérsia.
As estatinas incluem:
Estas moléculas são eficazes na redução do nível de colesterol no sangue, em particular o nível de colesterol LDL .
Eles reduzem o risco de ocorrência ( prevenção primária , em particular no caso de insuficiência renal crônica precoce ) ou recorrência (prevenção secundária) de doenças decorrentes do estreitamento ou oclusão das artérias ( infarto do miocárdio , angina de peito , doença arterial obliterante do inferior membros , acidente vascular cerebral ). Este efeito pode ser observado independentemente do nível inicial de colesterol: se este for normal ou baixo, a administração de estatinas reduz ainda mais o nível de colesterol LDL, bem como o risco cardiovascular. A redução de risco, porém, diz respeito principalmente a acidentes cardíacos, o risco de acidentes neurológicos (acidentes cerebrovasculares) não parecendo ser significativamente modificado.
Eles poderiam (pelo menos em altas doses) contribuir para uma redução parcial do ateroma, mas parecem aumentar as calcificações das placas deste.
Existem muitos estudos sobre a eficácia (ou ineficácia) de uma ou outra estatina em um ou mais parâmetros. Atualmente não está completamente claro se a possível redução no risco vascular é um efeito de “classe” (todas as estatinas seriam equivalentes), ou se cada molécula tem seu próprio efeito que pode, portanto, diferir em sua eficácia.
Para pessoas com hipercolesterolemia familiar (uma forma genética rara resultante de uma mutação no gene que codifica o receptor de LDL ), as estatinas seriam um grande avanço na restauração de uma expectativa de vida comparável à de pessoas sem a doença. Prevenção primária completa (dieta, física atividade física, controle de outros fatores de risco cardiovascular).
Por fim, a indicação das estatinas foi definida por várias recomendações publicadas por sociedades científicas, a última datando de 2018, escritas pelo American College of Cardiology e pela American Heart Association . Os pacientes-alvo são aqueles com doença cardiovascular, aqueles portadores com um aumento significativo no colesterol LDL (maior que 1,9 g · s -1 ), diabéticos e aqueles que consideraram risco importante de desenvolver uma doença cardiovascular, julgados pelo cálculo de fatores de risco cardiovascular usando um ponto. As diferenças essenciais com as versões anteriores das outras recomendações são que um valor alvo do nível de colesterol LDL a ser atingido é fixado, dependendo do caso, em 0,7g / l. O uso de um escore de risco não testado nesta indicação está possivelmente sujeito a críticas em sua implementação em pacientes diferentes daqueles para os quais foi inicialmente projetado.
Algumas pessoas apontam que as antigas recomendações tendentes a visar um nível ideal de colesterol (mais particularmente sua fração de LDL) pelas estatinas, na verdade, não são corroboradas por nenhum estudo, sendo este último sempre realizado em doses fixas de estatinas qualquer que seja o nível. colesterol inicial, baixando este último não sendo um objetivo. Essa crítica não pode mais ser feita às recomendações americanas de 2013 .
O interesse e a utilidade das estatinas são atualmente contestados por vários pesquisadores e médicos, incluindo o cardiologista Michel de Lorgeril, que denuncia o conflito de interesses entre médicos especialistas que recomendam o uso de estatinas e a indústria farmacêutica. Michel de Lorgeril denuncia o que chama de "delírio do colesterol", lamentando que a guerra travada contra o colesterol obscureça outros fatores de risco como estilo de vida, alimentação ocidental e sedentarismo.
Os professores Bernard Debré , urologista, e Philippe Even , presidente do instituto Necker, afirmam em 2012 no Guia de 4000 drogas úteis, inúteis ou perigosas que as estatinas são uma droga inútil na maioria dos casos. Philippe Even declara numa entrevista sobre o assunto: “os medicamentos que baixam o colesterol são eficazes, baixam o colesterol, portanto são eficazes, mas são completamente inúteis visto que são inúteis para baixar o colesterol” , Philippe Even explica que o colesterol não teria efeito papel nas doenças cardiovasculares, o que é, diz ele, contra os hábitos atuais. No entanto, o livro foi amplamente criticado nos círculos hospitalares por certas aproximações científicas, mas melhor percebido por clínicos gerais como o médico e blogueiro Dominique Dupagne ou o professor Vincent Renard, presidente do National College of General Teachers , apesar, segundo ele, "o atalhos e inconsistências [que] comprometem o objetivo e a credibilidade do trabalho ” .
Em resposta a essas disputas, a Haute Autorité de Santé publicou um comunicado de imprensa em fevereiro de 2013 esclarecendo seu ponto de vista após a análise de numerosos estudos científicos: afirma que o benefício das estatinas na prevenção secundária e no caso de pacientes com alto risco cardiovascular em a prevenção primária não pode ser questionada. Ela também admite que tem havido na França um "uso excessivo de estatinas" , quando se baseia apenas no valor do colesterol ou colesterol LDL (então declarado abusivamente como " colesterol ruim " apesar de seu papel fisiológico) em pacientes. Pacientes de outra forma em baixo risco, que ocorre quando o paciente não apresenta outro fator de risco e / ou HDL-colesterol alto, além de "não prescrever estatinas em pacientes que o justificassem" .
Uma controvérsia sobre a relação benefício / risco clínico das estatinas surgiu na literatura médica internacional de outubro de 2013 a março de 2014. Um estudo britânico mostrou que essa controvérsia causou um aumento de 11% na interrupção do tratamento no Reino Unido. esse fenômeno diminuiu seis meses depois.
Em setembro de 2016, sua utilidade foi "revisada para cima", no The Lancet , pelo professor Rory Collins da Universidade de Oxford e 27 pesquisadores britânicos, americanos e australianos que revisaram os muitos estudos randomizados publicados sobre estatinas.
Em outubro de 2016, foi ao ar um documentário no canal Arte , Cholesterol, le grand bluff , dirigido por Anne Georget , expondo a tese de que a nocividade do colesterol teria sido artificialmente estabelecida por estatísticas manipuladas e que grande parte dos estudos clínicos seriam financiados por laboratórios farmacêuticos. A Sociedade Francesa de Cardiologia , a Sociedade Belga de Aterosclerose e a Associação Belga de Pacientes que Sofrem de Hipercolesterolemia Familiar e a Liga Cardiológica Belga - todos os três próximos à indústria farmacêutica - estão oficialmente indignados com este "relatório completo. Completamente desequilibrado" que " viria sob a " teoria da conspiração " conduzida para o benefício de laboratórios médicos (enquanto a maioria das estatinas desde então se tornaram genéricas ) e questionando observações científicas entre as mais bem demonstradas na medicina preventiva (o efeito protetor das estatinas na saúde cardiovascular e sua segurança em todos os outros sistemas). A Associação Francesa de Informação Científica também denuncia os preconceitos deste documentário.
Seu metabolismo é hepático. Alguns são metabolizados via citocromo p450 (lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, em menor grau fluvastatina), tornando-os suscetíveis a certas interações medicamentosas. O sumo de toranja (contendo bergamotina e naringinina ) pode interferir com a ação destas estatinas, intervindo no citocromo p450 .
Existem dois tipos de estatinas: hidrofílicas e hidrofóbicas. Este último apresentou a maior toxicidade (hepática e muscular).
Vários genes (e suas mutações) influenciam a eficácia das estatinas na redução do colesterol no sangue: eles são essencialmente HMGCR (que codificam uma enzima, 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A redutase) e APOE . Certas mutações no HMGCR reduzem a atividade da sinvastatina e da pravastatina, mas não da atorvastatina . Uma mutação no APOE parece agir em todas as estatinas. Por um tempo, um alelo do gene KIF6 (que codifica a enzima da proteína 6 semelhante à cinesina) pareceu estar associado a uma maior eficácia em termos de morbidade e mortalidade cardiovascular. Isso não foi confirmado por estudos subsequentes.
As estatinas atuam diminuindo (ou inibindo) a síntese do colesterol .
Outros efeitos prováveis seriam a redução da progressão da placa aterosclerótica, marcadores vasculares de inflamação e melhora da disfunção endotelial. Esses efeitos seriam decorrentes das propriedades pleiotrópicas das estatinas (que atuariam como doadoras de NO ou óxido de nitrogênio).
Conforme mostrado na figura à direita, as estatinas também inibem a produção de ubiquinona (ou coenzima Q10). Essa molécula onipresente é um poderoso antioxidante, que intervém, entre outras coisas, no nível mitocondrial para neutralizar os radicais livres.
As estatinas também inibem a fabricação de várias famílias de moléculas muito importantes: proteínas preniladas, seleno-proteínas, o fator NF kappa B, a proteína Tau e o dolicol. Essa ação de amplo espectro é pouco estudada porque as estatinas intervêm no sistema imunológico e na modificação conformacional das proteínas. As estatinas, portanto, têm um tipo de efeito imunossupressor que parece diminuir a inflamação.
Um efeito preventivo também é suspeitado em muitas outras doenças, mas sem ser formalmente demonstrado. Este é o caso, em particular, da insuficiência cardíaca , na prevenção de cânceres (incluindo os de cólon ou pulmão, da redução na frequência de fraturas durante a osteoporose , na prevenção de trombose venosa profunda (flebite) , ou na de demência ou nefropatia induzida por produtos de contraste iodados.
A redução suspeita de infecções não foi posteriormente confirmada.
A multiplicidade desses efeitos, comumente chamados de efeitos pleiotrópicos , não tem relação com a ação sobre o colesterol. Eles podem ser devidos a propriedades antiinflamatórias ou antioxidantes. Todos foram notados em estudos observacionais que não buscaram esse tipo de efeito e pouco em ensaios randomizados. A hipótese de um viés de recrutamento (as estatinas seriam prescritas mais prontamente em pacientes em melhor estado de saúde ou com melhores condições de acompanhamento) foi levantada.
Não há evidências gritantes de diferença entre as moléculas, seja no que diz respeito à redução da mortalidade ou à ocorrência de um evento cardiovascular. Um dos únicos estudos compara 80 mg de atorvastatina a 40 mg de pravastatina com maior redução do risco cardíaco apenas quando o colesterol LDL é alto.
Na prevenção primária, a eficácia na morbidade e mortalidade foi comprovada para a sinvastatina, pravastatina, atorvastatina e rosuvastatina. Para prevenção secundária, as estatinas com eficácia comprovada na morbidade e mortalidade são sinvastatina, pravastatina e fluvastatina. As outras estatinas não provaram sua eficácia neste sentido (não que os estudos sejam negativos, mas principalmente porque não foram feitos ou publicados).
As estatinas mais antigas são aquelas com as quais temos mais experiência, mais informações sobre os efeitos colaterais e aquelas que estão disponíveis na versão genérica, as mais baratas.
Em relação ao desfecho intermediário da diminuição do LDL, a eficácia parece variável dependendo da estatina escolhida, mas os dados vêm principalmente de estudos separados e não de comparações diretas entre várias estatinas na mesma população. Assim, na dose máxima usual, as estatinas que mais baixam o LDL são, por ordem decrescente, rosuvastatina, atorvastatina, sinvastatina, pravastatina e fluvastatina. Isso não significa que uma molécula que permita uma maior redução do LDL tenha maior efeito em critérios como mortalidade ou ocorrência de eventos cardiovasculares, o que ainda precisa ser comprovado conforme citado acima.
A EFSA, o organismo europeu responsável pela emissão de autorizações para alegações de saúde , em 2011 reconheceu a eficácia da monacolina K no arroz com fermento vermelho . No entanto, após relatos de efeitos adversos provavelmente relacionados ao uso desses suplementos alimentares à base de arroz com fermento vermelho, a ANSES (Agência Nacional de Segurança Alimentar, Meio Ambiente e Trabalho) é autônoma na França,setembro de 2012, análise dos possíveis riscos associados ao seu consumo. O consumo deste suplemento alimentar não foi recomendado pela ANSM na França em 2013 devido aos seus efeitos colaterais.
As contra-indicações que se aplicam às estatinas também se aplicam aos suplementos de arroz com fermento vermelho:
Aconselha-se a quem sofre de distúrbios hemostáticos (hemorragias frequentes, má coagulação) ter o maior cuidado.
Menos de uma em cada cinco pessoas pára de tomar uma estatina por causa dos efeitos colaterais. Destes, nove em cada dez conseguiram tomar uma estatina a longo prazo sem problemas. Os problemas que exigem a suspensão definitiva deste tipo de medicamento são, portanto, raros.
Os principais efeitos colaterais são principalmente hepáticos, musculares e renais.
Dano muscularO mecanismo é essencialmente tóxico, dependente da dose. Em casos excepcionais, pode ser autoimune com a presença de anticorpos anti -hidroximetilglutaril-CoA redutase .
O envolvimento muscular é definido por miopatia (associando dor muscular, fraqueza, com ou sem aumento das enzimas musculares ( CPK ) que pode, em casos extremos, subir a um quadro de rabdomiólise com destruição maciça dos músculos que pode levar a rim falha . Sua prevalência permanece baixa, com menos de alguns casos por 10.000 pessoas tratadas. Esse risco aumenta com a dose prescrita de estatina e durante algumas interações com outros medicamentos (papel do citocromo P450 ). Também parece haver uma base genética para esta sensibilidade muscular, caracterizada por mutações no gene SLCO1B1 que codifica uma proteína envolvida no transporte hepático de estatinas. A lesão muscular é geralmente reversível após a interrupção do tratamento, mas pode levar vários meses para isso. Não há consenso sobre a utilidade de uma dosagem sistemática de CPKs antes do início do tratamento. o controle da dosagem destas com estatinas não é objeto de recomendação se o paciente permanecer assintomático (sem reclamar de nada).
Dor muscular, sem miopatia objetificada, é um sintoma frequente (entre 1% e 10% dos casos relatados espontaneamente pelos pacientes à farmacovigilância). Considera-se que a toxicidade muscular depende da extensão da penetração no tecido e, portanto, do grau de lipofilicidade: atorvastatina, lovastatina e sinvastatina são mais lipofílicas do que fluvastatina; a pravastatina não é lipofílica.
Insuficiência hepáticaO dano hepático mais frequente é a lise de hepatócitos - levando a um aumento de ALT e ASAT , enzimas hepáticas. Este aumento ocorre mais frequentemente durante as primeiras semanas de tratamento e é frequentemente reversível com a descontinuação do tratamento. Como regra, um aumento no nível dessas enzimas não contra-indica o início do tratamento com uma estatina.
DiabetesParece haver um aumento moderado no risco de desenvolver diabetes , especialmente quando se usam grandes doses de estatinas.
Danos nos rinsHá uma associação significativa entre hospitalização por insuficiência renal aguda e tratamento intensivo com estatinas: as coortes incluíram 2.008.003 pacientes sem doença renal e 59.636 pacientes com doença renal crônica. 4.691 hospitalizações por doença renal aguda foram contadas no primeiro grupo e 1.896 no segundo grupo. Três tratamentos com estatinas foram definidos como intensivos: rosuvastatina ≥ 10 mg / dia, atorvastatina ≥ 20 mg / dia, sinvastatina ≥ 40 mg / dia. Os autores hipotetizam que a rabdomiólise e possivelmente o bloqueio da produção da coenzima Q10 pelas estatinas são responsáveis por esses efeitos colaterais.
Outros efeitos colateraisExistem também efeitos colaterais devido à inibição da produção de coenzima Q10, dolicol, heme A e proteínas preniladas.
São descritos casos isolados de distúrbios de memória, na maioria das vezes regressivos na parada e não recorrentes na retomada. Esses transtornos não são encontrados com maior frequência em estudos randomizados.
O risco de catarata pode ser aumentado, mas esse risco continua sendo debatido.
Akira Endo e Masao Kuroda isolaram em 1973 a mevastatina, o primeiro inibidor da HMG-CoA redutase, com o objetivo de encontrar um novo antibiótico , sendo a inibição dessa enzima capaz de causar a morte de certos germes. Essa estatina é isolada do meio de cultura dos bolores Penicillium citrinum e Aspergillus terreus , pois é com esse composto que os fungos destroem as membranas das bactérias, privando-as de esteróis. O papel benéfico dessa molécula na redução dos níveis de colesterol foi mencionado por Brown no final da década de 1970.
A lovastatina foi a primeira comercializada pela Merck em 1987 , seguida pela sinvastatina ( 1988 ), a pravastatina ( 1991 ), a fluvastatina ( 1994 ), a atorvastatina ( 1997 ) e a rosuvastatina (2003). A cerivastatina foi introduzida em 1998, mas retirada do mercado três anos depois devido a efeitos colaterais graves (elevado número de casos de rabdomiólise com insuficiência renal aguda) e até morte.
O primeiro estudo que mostra o benefício do tratamento em pacientes coronarianos data de 1994. É o estudo 4S ("Scandinavian Simvastatin Survival Study" The Lancet , 1994)
200 milhões de pessoas tomam estatinas em todo o mundo, incluindo 30 milhões nos Estados Unidos em 2013. Um quarto dos americanos com mais de 40 anos tomam medicamentos para redução de lipídios, nove décimos deles tomando estatinas em 2012.