Ubiquitina
A ubiquitina é uma proteína de 76 aminoácidos como ela própria, marcador de proteína a eliminar. É assim chamado porque está localizado em todos os compartimentos subcelulares de todas as células dos organismos, é considerado onipresente . A ubiquitinação refere-se à ligação (covalente, dependente de ATP através de uma cascata de enzimas E1, E2, E3) específica e regulada por uma ou mais ubiquitinas a uma proteína alvo (leva quatro ubiquitinas para que uma proteína seja degradada). A principal função dessa modificação pós-tradução é o reconhecimento e a destruição da proteína assim marcada pelo complexo proteolítico do proteassoma .
Estrutura
Ubiquitina consiste em 76 aminoácidos e tem um peso molecular de aproximadamente 8.500 Da . Possui uma glicina em sua extremidade C-terminal, permitindo-lhe formar uma ligação tiol-éster com E1. Sua estrutura é muito conservada entre as diferentes espécies de eucariotos : a ubiquitina humana e a de uma levedura compartilham 96% de identidade para sua sequência protéica.
Mecanismo de ação
Existem três sistemas de proteólise (destruição de proteínas):
- destruição por enzimas digestivas não específicas ( proteases ): tripsina , pepsina , quimiotripsina de proteínas alimentares;
- o sistema lisossomal , inespecífico, permitindo a degradação e reciclagem de proteínas celulares por proteases intracelulares;
- o sistema ubiquitina-proteassoma, ainda intracelular, mas pouco específico (porque são as ubiquitinas que são reconhecidas e não a proteína) por um sistema de marcação das proteínas a serem degradadas.
Ubiquitina é uma pequena proteína encontrada em todas as células de eucariotos . Sua principal função é marcar outras proteínas com vistas à sua proteólise. Diversas moléculas de ubiquitina estão covalentemente ligadas à proteína alvo (poliubiquitinação), por meio da ação de três enzimas, E1, E2 e E3-ligases. A proteína modificada é então direcionada a um proteassoma , uma estrutura em forma de barril cuja atividade é regulada pela ubiquitina e na qual ocorre a proteólise. A ubiquitina é então liberada de seu substrato e pode ser reutilizada.
Ação sequencial de enzimas permitindo a ligação a outras proteínas:
- Ativação : carboxilação terminal da ubiquitina pela enzima ativadora E1
- Conjugação : transferência da molécula de ubiquitina ativada para um grupo sulfeto da enzima de conjugação E2.
- Transferência : transferência da molécula de ubiquitina por meio de uma ubiquitina ligase E3 para um grupo amila de um aceitador de lisina da proteína a ser degradada. Esta proteína já havia se ligado à ligase.
Este processo pode ser repetido muitas vezes até que um polímero seja formado . São necessárias pelo menos quatro moléculas de ubiquitina ligadas à proteína para que ela seja enviada ao proteassoma e degradada.
E1 liga a ubiquitina; E1-Ubiquitina liga-se a E2 e então transfere ubiquitina para E2; E2-Ubiquitina liga-se ao E3. O complexo E3-E2-Ubiquitina está ativo.
E1 ( enzima ativadora da ubiquitina ) seria única. Existem quase cem tipos de E2 ( enzima de conjugação da ubiquitina ) e mais de 1.000 tipos de E3 ( ubiquitina-proteína ligase ), sendo que este último explica a especificidade da reação. E2 e E3 estão frequentemente associados entre si no citoplasma.
Ubiquitina também pode marcar proteínas transmembrana (por exemplo, receptores ) para removê-los da membrana .
Histórico
Em 2004 , Aaron Ciechanover , Avram Hershko e Irwin Rose receberam o Prêmio Nobel de Química por seu trabalho na degradação de proteínas controladas pela ubiquitina.
Doenças envolvendo ubiquitina
- A síndrome de Liddle é uma doença rara descrita pela primeira vez em 1960 por Grant Liddle e caracterizada por hipertensão arterial grave. Uma das causas da doença, entre outras, é uma mutação em um gene que codifica uma das subunidades do canal de sódio ENaC , que impede a ligação da enzima E3 específica chamada NEDD4 e, assim, a degradação de ENaC.
- A doença de Parkinson também pode ser causada pelo acúmulo de certas substâncias secundárias à deficiência de certas enzimas E3.
- Alguns cânceres podem ser causados por degradação excessiva de proteínas inibidoras ou por um acúmulo de outras proteínas devido à modificação da enzima E3.
- Acredita-se que o sistema ubiquitina-proteassoma também desempenhe um papel em certas infecções virais.
Inibição do sistema ubiquitina-proteassoma
O Bortezomibe é uma das primeiras moléculas desenvolvidas para esse fim. Tem sido usado experimentalmente no tratamento do mieloma .
Notas e referências
- Os valores para a massa e o número de resíduos indicados aqui são aqueles do precursor da proteína resultante da tradução do gene , antes de modificaes p-traduo , e podem diferir significativamente do valores correspondentes para o funcional da proteína .
- " A via de degradação dependente da ubiquitina " , em planet-vie.ens.fr , ENS e UPMC
- (em) O. Staub I. Gautschi, T. Ishikawa, K. Breitschopf, A. Ciechanover, L. e D. Schild Rattan, "Regulação da estabilidade e função do canal epitelial de Na + (ENaC) por ubiquitinação" , EMBO Journal vol. 16, pp. 6325–6336, 1997.
- (em) K. Tanaka, T. Suzuki, N. Hattori e Y. Mizuno, "ubiquitin, proteasome and parkin ' , Biochim Biophys Acta , vol. 1695, pp. 235-247, 2004.
- (em) Paul G. Richardson et al. , “Um estudo de Fase 2 de bortezomib em mieloma reincidente e refratário” , New Eng J Med , vol. 348, pp. 2609-2617, 2003.
- (pt) Eyal Reinstein e Aaron Ciechanover, “Protein degradation and human disease: The ubiquitin connection” , Ann. Intern. Med. , voar. 145, pp. 676-684, 2006.