Vareniclina | |
Identificação | |
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Nome IUPAC | 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano- 6H- pirazino (2,3-h) (3) benzazepina |
N o CAS | |
Código ATC | N07 |
PubChem | 170361 |
SORRISOS |
c1c4c (cc2nccnc12) [C @@ H] 3C [C @ H] 4CNC3 , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C13H13N3 / c1-2-16-13-5-11-9-3-8 (6-14-7-9) 10 (11) 4-12 (13) 15-1 / h1-2,4-5,8-9,14H, 3,6-7H2 / t8-, 9 + |
Propriedades quimicas | |
Fórmula bruta |
C 13 H 13 N 3 [Isômeros] |
Massa molar | 211,2624 ± 0,0119 g / mol C 73,91%, H 6,2%, N 19,89%, |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | perto de 100% |
Metabolismo | Hepático , insignificante |
Meia-vida de eliminação. | 24 h para doses padrão (0,5 ou 1 grama) |
Excreção | |
Considerações Terapêuticas | |
Aula terapêutica | Ajuda para parar de fumar |
Via de administração | Oral |
Gravidez | Contra-indicado |
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | |
A vareniclina , desenvolvida pelos laboratórios Pfizer , é um agonista parte dos receptores nicotínicos do sistema nervoso central. A especialidade que contém este princípio ativo é posta à venda no mundo sob o nome de Champix, (Chantix nos Estados Unidos, desdeFevereiro de 2006) Sua indicação é para auxiliar na cessação do tabagismo . Este medicamento, disponível apenas mediante receita médica, é monitorizado de perto pelas autoridades de saúde devido à possibilidade de ocorrência de alguns efeitos indesejáveis: atitudes suicidas, perda de consciência, crises epilépticas, que podem ter consequências graves, entre outras nos doentes. operadores (pilotos de linha aérea, por exemplo). Uma cura de 12 semanas custa cerca de € 100 (números de 2019).
A nicotina estimula os receptores do sistema nervoso central, em particular os do subtipo de receptor nicotínico α4β2. A vareniclina possui seletividade e afinidade para os receptores α4β2 comparáveis à nicotina, o que possibilita mimetizar sua ação da melhor forma possível.
Afinidade (Ki [nM]) de vareniclina para diferentes subtipos de receptores nicotínicos :
A vareniclina tem como alvo esses mesmos receptores com uma ação dupla:
Na prática, diminui o prazer de fumar, o que seria um critério para o sucesso futuro de parar de fumar.
Veja a publicação no Journal of Medicinal Chemistry of25 de janeiro de 2005 de 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepina:
A isso deve ser adicionada a proteção e, em seguida, a desproteção da amina secundária. Método sugerido pelos autores: TFAA, pyr, CH 2 Cl 2 (94%) então Na 2 CO 3 , aq. MeOH (95%).
No entanto, este 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-1H-3-benzazepina, um produto não comercial, também precisa ser sintetizado. É provavelmente nessa questão que a pesquisa tem sido mais prolífica, oferecendo várias possibilidades. Os mesmos pesquisadores, em duas publicações, não propõem menos que três rotas sintéticas, ao invés da chamada rota Mazzocchi, com um rendimento muito baixo (alguns por cento) e, portanto, não muito satisfatório. Outros pesquisadores propuseram ainda outras rotas sintéticas. Assim, existem muitas opções, e a rota sintética ideal é totalmente dependente dos critérios que se estabelece para si mesmo, eles próprios dependentes do uso que se deseja fazer da vareniclina sintetizada.
A especialidade Champix apresenta-se sob a forma de comprimido revestido por película para administração oral. Por essa via, a absorção é quase completa e a disponibilidade sistêmica é alta, independentemente da hora e do tempo de ingestão. Após administração repetida, o estado de equilíbrio é alcançado após quatro dias. A cinética é linear tanto para doses únicas como para doses repetidas. A vareniclina se difunde em todos os tecidos, exceto no humor vítreo e no cristalino . O volume aparente de distribuição no estado estacionário é de 415 litros. A vareniclina liga-se às proteínas plasmáticas em menos de 20%, independentemente da idade ou condição dos rins . Nenhuma passagem da barreira placentária pode ser demonstrada em humanos. A meia-vida da vareniclina é de aproximadamente 24 horas. A eliminação é renal, por filtração glomerular, por um lado, e por secreção tubular ativa, por outro lado, por meio do transportador de cátions orgânicos OCT 2 .
A vareniclina é pouco metabolizada: em humanos, quase 92% da dose de vareniclina absorvida é excretada na forma inalterada.
A via de eliminação quase exclusiva é a urina . Traços de metabólitos também foram encontrados no sangue . Se o metabolismo da vareniclina representa apenas uma pequena fração de uma dose, ainda assim é relativamente diverso. Os seguintes metabólitos foram identificados até agora:
Champix apresenta-se sob a forma de comprimido revestido por película, contendo a substância ativa (vareniclina) e excipientes, tanto para formar o comprimido como para o filmá-lo. A composição exaustiva é a seguinte:
Aspecto do comprimido: branco para o comprimido de 0,5 mg e azul para o comprimido de 1 mg , biconvexo, em forma de cápsula. Gravuras: Pfizer de um lado, CHX 0,5 ou CHX 1.0 do outro. O comprimido deve ser tomado inteiro com um copo grande de água, com ou sem alimentos. Uma caixa de iniciação do tratamento é emitida com a primeira prescrição.
O paciente deve escolher uma data para parar de fumar e cumpri-la. Esta data será entre o 8 ° e 14 ° dias após o início do tratamento. O tratamento, portanto, começa uma a duas semanas antes da data de interrupção planejada. O tratamento dura 12 semanas, podendo se estender por mais 12 semanas. A dosagem comumente recomendada é a seguinte:
Se isso falhar, é desnecessário aumentar a dose.
Principalmente por falta de dados clínicos em crianças e por suspeita de passagem da vareniclina pela placenta, o produto é proibido para gestantes e menores de 18 anos. Em relação à amamentação, cabe ao paciente decidir, dados os riscos conhecidos para o bebê.
A sua ingestão é fortemente desaconselhada em caso de alergia ao tartarato de vareniclina ou a qualquer um dos outros ingredientes contidos neste medicamento.
A vareniclina é fisiologicamente bem tolerada e não requer nenhuma modificação da dose em idosos ou em pacientes com insuficiência hepática (possivelmente devido a metabolismo deficiente). A insuficiência renal ligeira ou moderada também não tem consequências, apenas a insuficiência grave deve conduzir a uma redução das doses administradas.
Um número limitado de situações de interação ou contra-indicação foi identificado:
Tomar vareniclina não é recomendado para pessoas que sofrem ou sofreram de depressão.
Fim Março de 2008, o relatório de farmacovigilância, estabelecido após 14 meses de comercialização na França, não questiona a relação benefício / risco da vareniclina. Durante este período, aproximadamente 468.000 pacientes foram tratados e aproximadamente 1.700 notificações de reações adversas foram coletadas e analisadas.
A vareniclina causa muitos efeitos colaterais, às vezes simultâneos, sem gravidade imediata aparente, cuja frequência nem sempre é conhecida com precisão:
Entre os distúrbios graves (174 no total, ou 0,037% dos pacientes):
Foram relatadas alterações na reação a certos medicamentos (insulina, varfarina, etc.), distúrbios glicêmicos (diabetes), bem como distúrbios cutâneos graves .
O tratamento deve ser interrompido imediatamente em caso de agitação, depressão, ideação suicida ou mudanças de comportamento. O1 ° de julho de 2008, o FDA pede à Pfizer para afixar um aviso especial preto (in) , que é o equivalente ao pictograma usado na França para medicamentos com efeitos colaterais significativos, nas caixas de Champix, por causa dos possíveis efeitos psiquiátricos (depressão, pensamentos suicidas e tentativas na autólise ). O risco de suicídio, no entanto, não parece ser maior em comparação com outros métodos de parar de fumar.
A Administração Federal de Aviação dos Estados Unidos ( FAA ) anunciou o21 de maio de 2008a proibição de tratamento com vareniclina para pilotos, despachantes e controladores de tráfego aéreo, devido a possíveis efeitos neuropsiquiátricos indesejáveis que poderiam se revelar perigosos Outras pessoas estão preocupadas: operadores de guindastes, motoristas de trens, ônibus e automóveis, aqueles que usam ferramentas de trabalho que podem causar acidentes quando sua operação é mal controlada, funcionários de usinas nucleares, etc.
A sobredosagem causa principalmente náuseas.
No 4 º trimestre de 2007, a vareniclina é a droga que gerou o maior número de relatos de efeitos colaterais à FDA (988) ao interferão beta (640) .
Não há maior risco de eventos cardiovasculares ou neuropsiquiátricos com vareniclina e bupropiona do que com terapia de reposição de nicotina.
A vareniclina é superior à bupropiona para parar de fumar, mas a taxa de sucesso permanece abaixo de um em cada quatro pacientes. De acordo com outros estudos, a taxa de cessação do tabagismo em 52 semanas é de 19% e pode até cair para 14,4%.
Outro estudo comparou a eficácia da vareniclina com a terapia de reposição de nicotina . Em termos de abstinência contínua, a vantagem inicial da vareniclina é reduzida se levarmos em consideração a cessação do tabagismo aos 12 meses: taxa de abstinência com vareniclina = 26,1% em comparação com 20,3% com substitutos da nicotina . Um pré-tratamento mais longo (quatro semanas antes da data programada para parar de fumar em vez de uma única semana) poderia aumentar a eficácia da molécula em termos de cessação do tabagismo, mas a validade do cegamento não foi medida, não pode ser garantida a caso.
Um estudo randomizado, mas não cego mostrou maior eficácia de vareniclina após 12 semanas comparado com adesivos de nicotina, mas caindo rapidamente as taxas de abstinência após o 12 th semana.
As diferenças nos resultados desses testes clínicos podem ser explicadas pela qualidade do suporte e acompanhamento durante os testes.
Um primeiro estudo sugere que essa molécula pode ser útil para ajudar a parar de fumar sem fumaça, especialmente snus .