Rotenone | |||
Identificação | |||
---|---|---|---|
Nome IUPAC | (2R, 6aS, 12aS) -1,2,6,6a, 12,12a-hexahidro-2-isopropenil-8,9-dimetoxicroméno [3,4-b] furo (2,3-h) cromen-6- 1 | ||
Sinônimos |
1,2,12,12a-tetrahidro-8,9-dimetoxi-2- (1-metiletenil- (1) benzopirano (2,4-b) furo (2,3-h) (1) -benzopiran-6 ( 6H) -one; tubatoxina; paraderil |
||
N o CAS | |||
N o ECHA | 100.001.365 | ||
N o EC | 201-501-9 | ||
N o RTECS | DJ2800000 | ||
PubChem | 6758 | ||
ChEBI | 28201 | ||
SORRISOS |
CC (= C) [C @ H] 1CC2 = C (O1) C = CC3 = C2O [C @@ H] 4COC5 = CC (= C (C = C5 [C @@ H] 4C3 = O) OC) OC , |
||
InChI |
InChI: InChI = 1 / C23H22O6 / c1-11 (2) 16-8-14-15 (28-16) 6-5-12-22 (24) 21-13-7-18 (25-3) 19 (26-4) 9-17 (13) 27-10-20 (21) 29-23 (12) 14 / h5-7,9,16,20-21H, 1,8,10H2,2-4H3 / t16-, 20-, 21 + / m1 / s1 InChIKey: JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N |
||
Aparência | cristais incolores incolores a vermelho, sólido cristalino inodoro |
||
Propriedades quimicas | |||
Fórmula |
C 23 H 22 O 6 [Isômeros] |
||
Massa molar | 394,4172 ± 0,0217 g / mol C 70,04%, H 5,62%, O 24,34%, |
||
Propriedades físicas | |||
Fusão T ° | 165 a 166 ° C | ||
T ° fervendo | 210 a 220 ° C a 0,5 mmHg | ||
Solubilidade |
0,17 mg · L -1 em água esoloa 25 ° C. em etanol , acetona , benzeno , pouco sol. no éter , muito solo. em clorofórmio |
||
Massa volumica | 1,27 g · cm -3 a 20 ° C | ||
Pressão de vapor de saturação | < 0,01 µbar a 20 ° C | ||
Cristalografia | |||
Sistema de cristal | ortorrômbico | ||
Classe de cristal ou grupo espacial | ( N o 19) ortorrômbico Hermann-Mauguin: |
||
Parâmetros de malha | a = 836,90 (10) pm b = 1977,1 (2) pm c = 2326,9 (2) pm |
||
Precauções | |||
SGH | |||
Perigo H301, H315, H319, H335, H410, H301 : Tóxico por ingestão H315 : Provoca irritação cutânea H319 : Provoca irritação ocular grave H335 : Pode irritar as vias respiratórias H410 : Muito tóxico para os organismos aquáticos com efeitos duradouros |
|||
Transporte | |||
2588 : PESTICIDA SÓLIDO TÓXICO, NOS |
|||
Ecotoxicologia | |||
DL 50 |
350 mg · kg -1 (camundongos oral ) 0,2 mg · kg -1 (rato, iv ) 2,8 mg · kg -1 (camundongo macho, ip ) |
||
LogP | 4,10 | ||
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | |||
A rotenona é uma molécula orgânica da classe das ictiotoxinas, produzida naturalmente pelas raízes e caules de certas plantas tropicais. Esse flavonóide é tóxico para organismos que possuem mitocôndrias , pois é um inibidor do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, eles próprios essenciais para a respiração celular. É usado na composição de muitos pesticidas e inseticidas .
O nome "rotenona" vem de Roten , o nome japonês para a planta Derris elliptica Benth., (Agora Paraderris elliptica (Wall.) Adema). Foi doado pelo químico Nagai Nagayoshi, que isolou esta molécula no Japão em 1902 .
Plantas ricas em rotenona foram, portanto, usadas e ainda são para Niveae (ou pesca Nivrée ) na Malásia , na África equatorial e na Amazônia por suas virtudes “ictiotóxicas” (que matam peixes).
Seu uso pode remontar a mais de 2.000 anos. Na Idade Média , os europeus importavam via Veneza , Gênova , Barcelona ou Marselha a "grama persa" da Indonésia ou da Malásia via Oriente Médio . Dos anos1920, foi transformado em um pó inseticida (produzido a uma taxa de milhares de toneladas por ano de plantas cultivadas no Brasil, Peru , Congo Belga , África Equatorial Francesa, Camboja e Indonésia Holandesa. Os importadores mais importantes foram holandeses e belgas antes dos Estados Unidos Estados Unidos e França). Dos anos1945, DDT ou HCH então outras moléculas inseticidas substituíram a rotenona. Então, por questões ambientais (biodegradabilidade), é novamente apreciado.
A rotenona foi isolada de várias espécies de plantas, todas crescendo em solos pobres, geralmente ácidos e na presença de uma atmosfera úmida (75% de umidade mínima):
Mas existem outros 64 na família Fabaceae.
Pó cristalino branco.
A rotenona é solúvel em acetona , tricloroetileno , clorofórmio e certos solventes orgânicos, mas não em água em sua forma purificada.
Nos termos da regulamentação dos produtos fitofarmacêuticos na União Europeia , esta substância activa é proibida após o exame relativo à inclusão no Anexo I da Directiva 91/414 / CEE . Na França, inseticidas à base rotenona foram retirados do mercado a partir de 2008. A decisão da Comissão Europeia n o 2008/317 / CE10 de abril de 2008 exorta todos os Estados-Membros a retirarem as autorizações de produtos que contêm rotenona:
Por isenção concedida pela Comissão Europeia, a França beneficia de um prazo adicional para utilização em maçãs, pêssegos, cerejas, vinhas e batatas, reservando a utilização de rotenona a utilizadores profissionais equipados com equipamentos de protecção adequados. O prazo se aplica:
Pelo aviso publicado no Jornal Oficial francês de21 de agosto de 2008, a data de vencimento dos estoques na França foi de fato definida:
O parecer especifica que, caso ainda não existam alternativas na agricultura biológica no10 de outubro de 2008, certas autorizações de comercialização podem ser mantidas para usos essenciais até a aprovação de uma solução alternativa e, o mais tardar, até 30 de abril de 2011. As utilizações que serão potencialmente mantidas são as seguintes (sujeitas às disposições relativas aos LMR): maçã, pêra, cereja, pêssego, videira e batata; com uma isenção limitada a usuários profissionais com equipamento de proteção adequado.
A sua atividade tóxica na fisiologia, e em particular nos insetos, está ligada ao bloqueio da síntese do ATP , fonte de energia celular, ao nível da mitocôndria . Bloqueia o fluxo de elétrons entre os centros de ferro-enxofre (Fe-S) e a ubiquinona , no complexo I (ou NADH - Coenzima Q redutase) da cadeia respiratória mitocondrial.
A DP é a segunda doença neurodegenerativa mais comum após a doença de Alzheimer. O aumento do uso de rotenona coincide com o aumento dos casos de doença de Parkinson; uma duplicação do número de casos é esperada entre2005 e 2030. Outros inseticidas, sintéticos, também são criticados, como o paraquat .
Em humanos , a exposição a pesticidas que inibem o complexo mitocondrial I aumenta o risco de desenvolver a doença de Parkinson (+ 70%) e, mais particularmente, a rotenona (+ 150%). No estudo publicado por Tanner e colegas em2011na revista Environmental Health Perspectives, os autores indicam que:
Este estudo fornece fortes evidências de uma associação entre o uso de rotenona e DP em humanos. A DP se desenvolveu 2,5 vezes mais naqueles que relataram uso de rotenona em comparação com os não usuários, [...].
“Este estudo fornece fortes evidências de uma ligação entre o uso de rotenona e a doença de Parkinson. Essa doença é 2,5 vezes mais frequente em sujeitos que declararam ter feito uso de rotenona do que naqueles que não usaram, [...]. "
Dentro 2000, um modelo animal foi desenvolvido para estudar o efeito da exposição à rotenona e uma ligação potencial com a doença de Parkinson. Esse modelo consistia em injetar rotenona - em baixas doses, cronicamente por cinco semanas e por via intravenosa por meio do uso de bombas osmóticas - em ratos . Em sua fase inicial, a neurotoxicidade da rotenona não causa nenhum sintoma. Quando aparecem os primeiros sintomas, o dano já é irremediável. A rotenona leva ao desenvolvimento da síndrome de Parkinson, caracterizada por hipocinesia, postura arqueada e rigidez muscular severa . O modelo desenvolvido por Betarbet e seus colaboradores foi inovador por apresentar inclusões citoplasmáticas do tipo corpóreo de Lewy , estruturas características da doença de Parkinson. Rotenona, portanto, tem sido usada para melhor compreender os mecanismos fisiopatológicos e a influência que um fator ambiental pode desempenhar no aparecimento da doença de Parkinson.
A rotenona é um composto altamente lipofílico , por isso atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, entrando em contato com o tecido cerebral. Sua toxicidade decorre, em particular, de seu efeito inibitório sobre o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial. Ao fazer isso, ele gera um estresse oxidativo significativo , inibe a formação de microtúbulos e a atividade do proteassoma . Ao contrário de outras substâncias neurotóxicas , a rotenona afeta preferencialmente os neurônios dopaminérgicos da substância negra e leva à sua degeneração. A substantia nigra é uma estrutura cerebral envolvida, em particular, no controle das habilidades motoras.
Embora um certo número de críticas tenham sido feitas ao modelo Betarbet (veja abaixo), outros modelos, em ratos e moscas, passaram a validar o efeito da rotenona nos neurônios dopaminérgicos. Atualmente, a pesquisa científica favorece estudos sobre a exposição a baixas doses, mais próximos da realidade, e em particular durante períodos de maior vulnerabilidade como o desenvolvimento ou quando compostos químicos são misturados (efeito "coquetel").). Além disso, na população em geral, a via oral é geralmente considerada a principal via de exposição.
É nesse sentido que um modelo foi desenvolvido em camundongos . Nesse animal, a ingestão crônica de rotenona leva à degeneração dos neurônios dopaminérgicos, especificamente, acúmulo de α-sinucleína e déficits comportamentais. Também em moscas, a ingestão crônica de uma dose subletal induz déficits locomotores graves, bem como perda de neurônios dopaminérgicos. Como em humanos, a ingestão de L-DOPA restaura parcialmente os déficits locomotores. No entanto, os autores não detectaram inclusões citoplasmáticas de corpos de Lewy, um dos constituintes ausente na mosca. O efeito observado nos neurônios dopaminérgicos, em diferentes espécies e com diferentes modos de administração, sugere fortemente que esse pesticida possa participar do aparecimento de casos esporádicos da doença de Parkinson que representam 90 a 95% dos casos.
Limitações dos modelos da doença de ParkinsonComo todos os modelos de estudo, o desenvolvido por Betarbet e colegas tinha limitações e reproduzia apenas alguns aspectos da doença de Parkinson presentes em humanos. Uma série de críticas foram formuladas em relação à variabilidade individual da resposta à toxina, a alta mortalidade associada à injeção de rotenona - devido à toxicidade significativa para o coração, fígado, rins e sistema gastrointestinal. Intestinal - e finalmente o fato que outras populações neuronais dos gânglios da base são afetadas. O fato é que este modelo é um marco importante no estudo da doença de Parkinson e que permitiu avanços muito importantes na compreensão dos danos mitocondriais que ocorrem nesta doença.
No experimento da Emory University , a rotenona foi misturada a produtos não utilizados na agricultura e que têm a propriedade de promover a penetração de moléculas nos tecidos. No entanto, o uso de penetrantes, adjuvantes adicionados às preparações comerciais, que possibilitam a passagem das moléculas ativas para plantas ou insetos, pode ter efeito semelhante e aumentar consideravelmente a toxicidade da rotenona. O objetivo do estudo não foi criminalizar o uso agrícola da rotenona no desenvolvimento da doença de Parkinson. O próprio autor especifica que a rotenona tem baixa toxicidade quando administrada por via oral. O objetivo do pesquisador era simplesmente encontrar uma maneira de obter ratos com a doença de forma regular para que pudessem estudar melhor os danos que ela causa no tecido cerebral.
Hipótese intestinalA busca por modelos mais condizentes com a doença de Parkinson levou à redução das doses de rotenona a que os animais foram submetidos. Assim, em um estudo publicado em2010, as doses administradas por via oral a camundongos não conseguiram detectar a presença do pesticida no sangue ou no sistema nervoso central; o complexo mitocondrial I também não parecia estar inibido. No entanto, os autores do estudo observaram um acúmulo de α-sinucleína no sistema nervoso entérico , no núcleo dorsal do nervo vago e na substância negra. Os ratos também mostraram sinais de inflamação, perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e comprometimento da coordenação motora após três meses de tratamento. Os autores então levantaram a hipótese de que as lesões produzidas pela rotenona se espalham do sistema nervoso entérico para as regiões do cérebro às quais está conectada por sinapses .
Esses resultados vêm reforçar a hipótese de que a doença de Parkinson tem origem intestinal. Com efeito, se a doença fosse especialmente conhecida pelas suas manifestações comportamentais, haveria uma fase pré-sintomática que poderia ser longa (dez anos) e caracterizada por outros sintomas não motores, nomeadamente sintomas gastrointestinais. Durante esse período, uma forma defeituosa de α-sinucleína poderia se espalhar de uma célula para outra, como as proteínas do tipo príon . Quando esta α-sinucleína mal dobrada é capturada por outro neurônio, ela servirá como um modelo para o dobramento incorreto de outra α-sinucleína saudável presente no neurônio. O acúmulo dessas α-sinucleínas mal dobradas leva à formação de agregados e possivelmente de corpos de Lewy. Embora tenham sido originalmente descritos no cérebro, também são encontrados no sistema nervoso periférico , incluindo o sistema nervoso entérico.
Um estudo patológico revelou uma progressão anatômica cronológica da doença de Parkinson. O envolvimento precoce do bulbo olfatório e do nervo vago sugere difusão desses locais periféricos para o cérebro, especialmente porque a α-sinucleína pode ser transportada anterógrada e especialmente retrógrada no nervo vago. Essa hipótese é fortemente reforçada pelo fato de que uma vagotomia - a seção do nervo vago - impede a progressão da síndrome de Parkinson no modelo de camundongo que consumiu rotenona. Em humanos, os pacientes que fizeram uma vagotomia também têm menos probabilidade de desenvolver a doença de Parkinson. A rotenona induz uma liberação de α-sinucleína pelos neurônios entéricos, esta é capturada pelas terminações pré-sinápticas e então transportada retrógrada para os núcleos motores dorsais do nervo vago.
A porta de entrada do lúmen intestinal para o sistema nervoso entérico e então o nervo vago pode ser uma categoria particular de células, as células enteroendócrinas . Essas células, localizadas no revestimento do trato gastrointestinal, são eletricamente excitáveis (como os neurônios) e exibem capacidades quimiossensoriais. Sua face apical é orientada para o lúmen do intestino e a face basal contém numerosos grânulos de secreção . Essas células secretam hormônios em resposta à presença de certos nutrientes ou bactérias no intestino. Eles também têm muitas características semelhantes aos neurônios, receptores de neurotrofina , proteínas pré e pós-sinápticas, neuropodes. Um circuito neural, portanto, conecta o lúmen do intestino ao sistema nervoso dessa forma e, portanto, constitui um possível ponto de entrada para compostos tóxicos como a rotenona.
O desenvolvimento do cérebro é um momento de maior vulnerabilidade para o sistema nervoso. Nesse período, o cérebro ainda não possui estruturas de suporte, como os astrócitos , que podem protegê-lo contra ataques de xenobióticos como os pesticidas. A exposição a esses tipos de moléculas pode ser a causa do recente aumento nos distúrbios do neurodesenvolvimento. Mesmo em doses baixas, alguns compostos podem ter consequências importantes no desenvolvimento do sistema nervoso e, posteriormente, no comportamento dos adultos.
O efeito da rotenona no desenvolvimento do cérebro foi avaliado usando um modelo organotípico do cérebro humano denominado esferóides cerebrais. Este modelo é uma cultura tridimensional de células neurais derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs) . Essas células vão gerar esferóides compostos de diferentes tipos de células - neurônios, células gliais - tornando possível reproduzir em cultura certos aspectos das fases iniciais do desenvolvimento do cérebro. Uma das grandes vantagens desse modelo é que é possível gerar esse tipo de cultura a partir das iPSCs obtidas de cada indivíduo e, assim, realizar a medicina personalizada de acordo com o patrimônio genético do indivíduo.
Os autores irão demonstrar o aumento do poder de toxicidade da rotenona - caracterizada pela geração de derivados reativos do oxigênio e disfunção mitocondrial - nas fases iniciais da diferenciação celular. As análises morfológicas indicarão que a rotenona é tóxica para os neurônios dopaminérgicos, especificamente, em doses normalmente consideradas não tóxicas (10 -6 mol / l ). As outras populações neuronais e os astrócitos são afetados em concentrações 25 vezes maiores. A análise em larga escala da expressão gênica e do metabolismo indica que a rotenona pode atuar no neurodesenvolvimento alterando o crescimento de neuritos , confirmando estudos posteriores.
Por ser instável na água e exposta à luz, a molécula se degrada e perde sua toxicidade com o tempo, mais ou menos rapidamente dependendo do ambiente. Parece que, no caso dos peixes, a rotenona atua em contato com as guelras . Não penetraria na carne, que portanto pode ser comida, especialmente porque o cozimento degrada a molécula.
Ritualmente, os índios Wayana não devem beber nenhuma outra bebida além da água reservada, na qual os juncos flutuam durante a operação nivrée . O significado dado a este ato é apenas simbólico (seria uma questão de uma relação mágica para garantir que como a cana que flutua, o peixe asfixiado se levanta e também flutua), ou a tradição também indica que não se deve beber água envenenada pelo suco dos cipós usados para matar peixes?