Leucemia mielóide crônica

Leucemia mielóide crônica Célula em metáfase , positiva para o rearranjo bcr / abl em hibridização detectável in situ em fluorescência (FISH) . Data chave

Especialidade	Oncologia

Classificação e recursos externos

ICD - 10	C92.1
CIM - 9	205,1
ICD-O	M 9875/3
OMIM	608232
DiseasesDB	2659
MedlinePlus	000570
eMedicine	199425
eMedicine	med / 371
Malha	D015464
Medicamento	Uramustina ( en ) , busulfan , idarrubicina , ciclofosfamida , plicamicina ( en ) , hidroxiureia , hidrato de tioguanina ( d ) , mesilato de imatinibe ( d ) e pipobroman

Aviso médico

A leucemia mielóide crônica ( LMC ) é uma proliferação mielóide de maturação monoclonal predominante sem bloqueio da linhagem granular esplênica e ao nível medular.

Em humanos, é uma das 4 principais síndromes mieloproliferativas (com policitemia vera , trombocitemia essencial e esplenomegalia mieloide ). Acomete principalmente adultos entre 30 e 50 anos e é favorecida pela exposição ao benzeno e aos raios ionizantes.

Sintomas clínicos

O início é insidioso e alguns casos são descobertos acidentalmente durante um hemograma de rotina em indivíduos aparentemente saudáveis.

Sintomas gerais

O estado geral está bem preservado no início. A febre está ausente ou reduz-se a febre . No entanto, o paciente sente fadiga, sudorese, inapetência, às vezes dispneia . Alguns indivíduos podem inicialmente ser suspeitos de hipertireoidismo  : há de fato um metabolismo basal aumentado, mas isso é resultado da proliferação leucêmica (hipermetabolismo de todos os estados neoplásicos ).

Sintomas relacionados à anormalidade do sangue

A anemia e tendência a infecções geralmente desaparecem durante os primeiros meses de evolução porque os glóbulos brancos são funcionais. Com um pouco mais de frequência, há tendência a hemorragias (hemorragias gengivais, epistaxe , púrpura , hemorragias durante avulsões dentárias).

Sintomas relacionados ao desenvolvimento do tecido leucêmico

a) O baço é grande ( esplenomegalia ): às vezes afeta a fossa ilíaca esquerda. É duro e indolor, a menos que haja periesplenite . Neste caso, pode-se perceber um atrito com palpação ou ausculta. A esplenomegalia freqüentemente se manifesta por peso no epigástrio ou no hipocôndrio esquerdo, às vezes por dor intensa em caso de periesplenite.

b) Os linfonodos não estão aumentados na maioria dos casos. As formas com linfadenopatia são geralmente consideradas graves.

c) O fígado costuma estar um pouco dilatado, pelo menos no final.

d) Os ossos podem doer, espontaneamente ou sob pressão.

Citogenética e etiologia

Anomalias iniciais

• Cromossomo Filadélfia (Ph):
  é um cromossomo 22 encurtado em seu braço longo, na maioria das vezes o resultado de um t (9; 22) (q34; q11) recíproco, chamado de translocação padrão. Está presente, nesta ou noutras formas, em mais de 90% dos casos.
• Pontos de interrupção do gene:
  • localizado no cromossomo 9 (onde há ganho de comprimento no braço longo), no grande íntron 1 do gene ABL que, por seu produto nuclear e citoplasmático, controla, com ATM , RB1 e p53 , a multiplicação celular , principalmente se O dano ao DNA requer reparo  ;
  • e no cromossomo 22, entre os exons b2 e b3 ou b3 e b4, nos poucos kb da zona M-bcr do gene BCR, onde estão agrupados os pontos de impacto de todos os pacientes.
• 
  Neogênio BCR / ABL: Um neogênio quimérico é formado: BCR / ABL. A parte inicial do BCR, com seu promotor , permaneceu no cromossomo 22, é feita em continuidade com o fragmento de ABL, representando quase a totalidade do gene, oriundo do cromossomo 9.
  O mensageiro é traduzido em uma proteína híbrida, p210 Bcr -Abl (210 kDa). É amplamente dominante, associado a uma pequena quantidade de uma forma mais curta, p190, originando-se aqui de um splicing alternativo do mensageiro (isolado, caracteriza leucemia linfoblástica aguda ).
• Variantes
  Os complexos de translocação (um pouco menos de 10% dos casos) envolvem um ou mais cromossomos além do cromossomo 9 e do cromossomo 22, mas ainda resultam na produção das proteínas b2 / a2 ou b3 / a2.
  
  Em 5% dos pacientes, o BCR / ABL pode ser demonstrado enquanto o cariótipo é normal. Nestes Ph-BCR / ABL + CML, de aparência e evolução usuais, é o único marcador da população maligna e deve-se recorrer à biologia molecular (e / ou hibridização in situ ) para identificar esses casos e acompanhá-los.
  
  A respectiva influência dessas várias espécies de proteínas permanece controversa. Existem formas raras, em p230, chamadas polinucleares , muitas vezes também com uma progressão mais lenta da doença hiperplaquetária e uma entidade mielomonocítica rara e agressiva em p190.
• A chamada LMC atípica
  Aproximadamente 5% dos casos que inicialmente evocam a LMC não apresentam fusão Ph nem BCR / ABL. Nuances hematológicas distinguem essas hemopatias, de evolução mais desfavorável.

Anomalias secundárias

Anormalidades cromossômicas adicionais (cromossomos supranumerários + 8, + Ph, + 19, presença de um iso 17q) e / ou gene (marcante p53, p16, Rb) são quase constantes no momento do AT. Eles resultam da instabilidade genômica, que depende de Bcr-Abl e é parte integrante da CML. Pode estar relacionado, pelo menos em parte, à metilação anormal de vários locais de DNA . O número e a natureza dessas anormalidades influenciam o prognóstico, a escolha terapêutica e o curso da doença.

Exames laboratoriais

• Hemograma
  • Os glóbulos brancos são maiores que 50 g / le tipicamente entre 100 e 300 G / L (100.000 a 300.000 / mm³). Seu número pode, no entanto, ser muito maior e chegar a 1000 G / L (ou seja, 1 milhão / mm3): é nesses casos, onde a sedimentação do sangue no tubo mostra uma espessa camada cremosa de leucócitos entre o sedimento eritrocitário e a camada de plasma, que a doença realmente merece o nome de leucemia ("sangue branco") que Virchow lhe deu . As formas sub e aleuquêmicas de mielose crônica são raras. Qualitativamente, esses GBs são representados principalmente por granulócitos maduros, principalmente neutrófilos (50-70%). Os eosinófilos e basófilos também são muito numerosos. O resto da população branca do sangue é representada pelos precursores imediatos dos granulócitos: metamielócitos , mielócitos e promielócitos , especialmente neutrófilos. Os mieloblastos são poucos (1-5%). Seu aparecimento em números sinaliza o início da transformação aguda.
  • Glóbulos vermelhos  : não há anemia ou anemia moderada, pelo menos inicialmente. Podemos encontrar alguns eritroblastos . No período terminal, a anemia torna-se grave.
  • Plaquetas  : no início, o número de plaquetas está freqüentemente aumentado. A trombocitopenia mudou com transformação aguda.

• Mielograma
  • A medula óssea é muito rica em células, apresenta hiperplasia do tecido granulopoiético.

• Citogenética e biologia molecular
  • Cariótipo  : detecção e monitoramento do cromossomo Filadélfia t (9:22) e possíveis anormalidades cromossômicas adicionais. 95% dos casos são Ph +, apenas 5% são Ph-.
  • FISH  : pesquisa e monitoramento do gene de fusão Bcr-Abl.
  • RT-PCR

• Outros exames: o nível de ácido úrico no sangue e a excreção urinária de ácido úrico estão geralmente aumentados, em conexão com o hipermetabolismo dos ácidos nucléicos do tecido em proliferação.

Evolução e prognóstico

A leucemia mielóide crônica (LMC) há muito permanece uma doença de mau prognóstico, inevitavelmente se transformando em leucemia aguda que pode escapar de qualquer possibilidade terapêutica.

O transplante alogênico de medula óssea era o único tratamento curativo disponível na época, mas nem todos os pacientes poderiam se beneficiar, uma vez que os doadores compatíveis eram raros e sua mortalidade se aproximava de 20%.

Desde o início dos anos 2000, as novas terapias ditas direcionadas, que permitem conter o crescimento anárquico das células cancerosas, transformaram o prognóstico da doença. Pacientes com LMC agora podem esperar a estabilização de seu quadro a ponto de permitir a continuação de uma atividade profissional, sujeita a tratamento continuado, com expectativa de vida normal. O primeiro representante dessas novas terapias é o mesilato de imatinibe ( Glivec ), um inibidor competitivo da atividade da tirosina quinase BCR / ABL. Em 2001, ele recebeu uma autorização de comercialização europeia como um medicamento órfão para o tratamento da leucemia mielóide crônica. Novas moléculas estão disponíveis para indivíduos resistentes ao Glivec , como dasatinibe ( Sprycel ) comercializado desde 2006 e nilotinibe ( Tasigna ) desde 2008.

Diagnósticos diferenciais

A LMC dificilmente pode ser confundida com reações leucemóides, que são estados não leucêmicos nos quais o quadro hematológico e às vezes o quadro clínico (anemia, baço grande, hemorragias) apresentam alguma semelhança com leucemias. O diagnóstico diferencial pode ser possivelmente trombocitemia essencial . O cariótipo permite diferenciar completamente a patologia.

Complicações

• Vascular: trombose e hemorragias
  Trombocitose e trombocitopenia que acompanha qualquer síndrome mieloproliferativa podem ser a causa de trombose venosa e hemorragias (pense em úlcera péptica). A trombopatia que pode estar associada aumenta o risco de hemorragia.
• Vascular: leucostase A
  leucostase devido à hiperleucocitose pode causar insuficiência respiratória aguda. A retinite leucêmica também pode ser observada no fundo.
• Metabólica: hiperuricemia A
  hiperuricemia, uma consequência da hiperleucocitose, pode se manifestar por ataques de gota ou cólica renal
• Hematológica: esplenomegalia A
  esplenomegalia pode ser complicada por hemodiluição e hiperesplenismo acompanhados de trombocitopenia e anemia. Quando ela é maior, pode haver infartos esplênicos ou até mesmo risco de ruptura esplênica.
• Hematológica: insuficiência da medula óssea
  A mielofibrose que acompanha a doença pode ser a causa da insuficiência da medula óssea. Encontramos então pancitopenia (anemia, trombocitopenia e neutropenia) manifestada por astenia, hemorragias e infecções piogênicas. A insuficiência da medula óssea também pode ser devida a uma invasão da medula espinhal por células imaturas, os blastos, durante a fase acelerada ou aguda da doença.
• Hematológica: leucemia aguda
  A transformação em leucemia aguda secundária ou acutização é constante durante o curso não tratado. Em 70% dos casos é leucemia mieloide aguda, em 20% leucemia linfóide aguda e 10% leucemia aguda indiferenciada. A transformação se manifesta por alteração do estado geral, aparecimento de síndrome tumoral, falência da medula óssea e aumento de blastos no hemograma. Com um prognóstico muito ruim, o curso desta leucemia aguda secundária é geralmente fatal em menos de 6 meses. Os tratamentos atuais, transplante de medula óssea, interferon, Glivec transformaram o prognóstico.

Tratamento

Com raras exceções, a leucemia mielóide crônica permanece incurável. Antes da chegada recente de terapias direcionadas, a taxa de sobrevivência média com drogas convencionais como Misulban e Hydrea era de 5 anos e o resultado era consistentemente fatal por transformação em leucemia aguda. O tratamento teve como objetivo retardar a transformação aguda tanto quanto possível e controlar a leucocitose para prevenir complicações.

A cura é possível após o transplante de medula óssea, seja familiar (irmãos) ou doador não familiar para pacientes com menos de 50 anos.

O interferon alfa atinge remissões muito mais longas.

Várias revoluções das drogas também estão em andamento, com o surgimento, desde o final da década de 1990, de novos medicamentos no mercado: como o Glivec, o Sprycel ou mesmo o Tasigna. Já o Glivec ( Imatinibe ) muda radicalmente o prognóstico, permitindo que os pacientes, sujeitos a um acompanhamento adequado do tratamento, tenham uma expectativa de vida normal e uma boa qualidade de vida. Este tratamento comercializado em 2001 torna possível atingir as células cancerosas: a anomalia cromossômica da LMC provoca uma translocação entre os cromossomos 9 e 22 (ao nível dos genes bcr e abl) que permite a formação de uma proteína. Que tem aberrante (exacerbado ) atividade da tirosina quinase. Porém, é essa atividade que "dá ordem" às células para proliferarem de forma anárquica e as impede de sofrer apoptose (morte celular programada). O Glivec tem ação inibitória da atividade da tirosina quinase Bcr-Abl, pois se ligará ao local de ligação do trifosfato de adenosina da proteína, impedindo-a de funcionar adequadamente e dando suas ordens de proliferação cancerosa. É uma terapia dirigida a data em que agora é usada por um r  intenção .

O Glivec é um medicamento muito caro (€ 2.309,69 na França, em 2014, a embalagem de trinta Glivec 400 comprimidos). Se for 100% reembolsado pela Segurança Social na França e desde 2002 na Bélgica, muitos pacientes em países pobres não podem ter acesso a ele. Esta situação leva a protestos de muitas associações humanitárias. DentroAbril de 2013, a Suprema Corte de Nova Delhi rejeitou a patente depositada pela empresa Novartis para permitir o desenvolvimento de um medicamento genérico acessível ao maior número, para desgosto das empresas farmacêuticas que estão preocupadas com as repercussões que isso poderia ter no mercado. .

Notas e referências

1. "  Tudo sobre doação | Don de Moelle Osseuse  ” , em www.dondemoelleosseuse.fr (acessado em 11 de novembro de 2018 )
2. "  O Glivec agora é reembolsado  " , no La Libre Belgique ,6 de novembro de 2002(acessado em 30 de junho de 2019 ) .
3. Julien Bouissou , "  Novartis affair: India preserves generic medicine  ", lemonde.fr ,1 st abril 2013( leia online )

Veja também

Artigos relacionados

• Leucemia
• Leucemia linfóide crônica

links externos

• CMLeukemia
• Leucemia mieloide crônica no "Orphanet"
• França Intergrupo da Leucemia Mielóide Crônica Associação de médicos, biólogos e farmacêuticos especializados em LMC
• LMC França Associação de pacientes e parentes de pacientes afetados pela LMC (leucemia mieloide crônica).