Benfluorex

Benfluorex
Identificação
Nome IUPAC	( RS ) -2 - ({1- [3- (trifluorometil) fenil] propan-2-il} amino) etil benzoato
Sinônimos	benfluramato S780 SE780 N - (2-benzoiloxietil) norfenfluramina
N o CAS	23602-78-0
N o ECHA	100.041.601
N o EC	245-777-9
Código ATC	A10 BX06
PubChem	2318
SORRISOS	c1 (cc (ccc1) C (F) (F) F) C [C @@ H] (NCCOC (c1ccccc1) = O) C PubChem , visualização 3D
InChI	InChI: vista 3D InChI = 1 / C19H20F3NO2 / c1-14 (12-15-6-5-9-17 (13-15) 19 (20,21) 22) 23-10-11-25-18 (24) 16-7-3-2-4-8-16 / h2-9,13-14,23H, 10-12H2,1H3
Propriedades quimicas
Fórmula	C 19 H 20 F 3 N O 2   [Isômeros]
Massa molar	351,3628 ± 0,0174  g / mol C 64,95%, H 5,74%, F 16,22%, N 3,99%, O 9,11%,
Ecotoxicologia
DL 50	2300  mg · kg -1 (camundongo, oral ) 108  mg · kg -1 (camundongos, ip )
LogP	4.670
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade	0%
Metabolismo	1. etanoato de norfenfluramina (ou S1475) 2. norfenfluramina 3. N- (2-hidroxietil) norfenfluramina (ou S422)
Excreção	principalmente metabólitos renais
Considerações Terapêuticas
Via de administração	Oral
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário.

O benfluorex , comercializado com o nome de Mediator pelos laboratórios Servier de 1976 a 2009, é um princípio ativo farmacêutico, quimicamente próximo à norfenfluramina , substância tóxica ela mesma muito próxima da anfetamina . De 1976 a 2009, quase dois milhões de pessoas foram prescritas Mediator.

O reconhecimento da toxicidade do benfluorex fez com que sua comercialização fosse interrompida em vários países. Na França, foi apenas em 2009 graças à luta liderada por Irène Frachon , pneumologista do Hospital Universitário de Brest , que permitiu revelar o caso Mediador . As demais fenfluraminas , também tóxicas, não eram comercializadas desde 1997.

O Ministério da Saúde francês indica que o mediador causou a morte de pelo menos 500 pessoas .

Parando o 20 de setembro de 2017, o Tribunal de Cassação reconhece a responsabilidade dos laboratórios Servier, confirmando a imputabilidade das doenças cardiovasculares ao Mediador:

“O estado do conhecimento científico não permitia ignorar os riscos de HAP ( hipertensão arterial pulmonar ) e valvopatia induzida pelo benfluorex. "

Histórico

Marketing e vendas

O Benfluorex foi comercializado de 1976 a 2009 na França pelo grupo Servier, nomeadamente como medicamento indicado no tratamento da diabetes tipo 2 , conhecido como “gordo” (porque está associado ao excesso de peso). Também tem sido prescrito, excluindo indicações terapêuticas reembolsáveis, para pacientes que desejam perder peso. Uma consequência da prescrição off- label é que o feedback das informações de farmacovigilância (efeitos adversos) é reduzido, pois os médicos podem temer - no caso de prescrições off-label - o envolvimento de sua responsabilidade.

Laboratórios Servier vendidos 1 r junho 1984 no 30 de setembro de 2010“Um total de 134.458.828 unidades Mediadoras. Estas vendas geraram um faturamento de quase 500 milhões de euros. O número de pacientes atendidos entre 1976 e 2009 é estimado em 5 milhões , com duração média de uso do produto em torno de dezoito meses. Três milhões de meses de tratamento foram administrados entre 2002 e 2007. Mais de 300.000 pacientes foram prescritos a cada ano. Sete milhões de pacotes foram vendidos a cada ano. "

Caso Mediador

Seguindo o trabalho de Irène Frachon , a droga foi retirada do mercado na França no final de 2009. Posteriormente, Irène Frachon lutou para obter uma indenização para as vítimas do Mediador. Em seguida, falamos do escândalo do Mediador .

Desde pelo menos 1990, a Servier sabe que o benfluorex causa o aparecimento de norfenfluramina no corpo .

Dentro novembro de 2010, Afssaps estimou que esta droga causou pelo menos 500 mortes na França. No entanto, números mais alarmantes estão circulando: emdezembro de 2010, um estudo conduzido por epidemiologistas comissionados pela Afssaps estimou que, levando em consideração as mortes que ainda estão por vir, o número de vítimas do Mediador estaria entre 1.000 e 2.000 mortes. Esses pesquisadores do INSERM refinaram sua estimativa avaliando o número de mortes em 1.320, o que implicaria dezenas de milhares de casos de valvopatia, já que apenas uma minoria muito pequena deles leva à morte.

A Agência Francesa para a Segurança de Produtos de Saúde (Afssaps) concluído emfevereiro de 2012 uma série de perguntas e respostas para pacientes que foram tratados com o Mediator.

Um estudo publicado em 23 de janeiro de 2014, com base em reclamações e, portanto, com base em casos reais e não em estimativas estatísticas, resulta em números mais baixos. De uma amostra representativa de 1.784 casos estudados pelo painel de especialistas do ONIAM, 293 opiniões são potencialmente atribuíveis ao Mediador. Ao extrapolar esses 293 casos para todos os prontuários examinados pela ONIAM, o número de valvopatias (que não significa óbito) vinculado ao Mediador deve ser reduzido.

O caso do Mediador termina em Março de 2021 por ação judicial que condena a Servier e a Agência de Medicamentos.

Linha do tempo detalhada

1960-1980

• 1960: Albert Weissman et al. (1960) publicam um artigo sobre norfenfluramina no congresso da American Society of Pharmacology and Therapeutics. Sua farmacologia é caracterizada por um efeito anorexígeno sem estimulação perceptível do sistema nervoso central. Os autores concluem: “ P-1727 (código para o análogo parassubstituído da norfenfluramina) retém muito da potência anorexígena da anfetamina em ratos sem estimulação comportamental concomitante, medida por técnicas de condicionamento operante ”. Em seguida, o desenvolvimento de compostos trifluorados de feniletilamina darão origem ao grupo das fenfluraminas, em particular a fenfluramina, a D-fenfluramina e o benfluorex.
• 1967: Laszlo Beregi et al. (Grupo Servier) registra um pedido de patente nos Estados Unidos cobrindo o benfluorex (em particular por suas propriedades anorexígenas observadas em animais). Uma patente também será emitida em vários países europeus, incluindo a França.
• 1970: Jacques Duhault e C. Malen (grupo Servier ) apresentam benfluorex, um novo derivado das fenfluraminas .
• 1971: A OMS atribui o nome benfluorex ao composto SE780 do grupo Servier, sendo o sufixo "-orex" o sufixo geralmente atribuído pela nomenclatura da OMS aos agentes anorexígenos, mas há anorexígenos cujo DCI não termina. Não por "- orex ": anfetamina, fenfluramina, fentermina.
• Publicação de um estudo sobre a “epidemia” de HAP ocorrida na Suíça após o uso de aminorex , um inibidor de apetite.
• 1973: Servier pergunta à OMS que o benfluorex não é mais designado como anorexígeno, mas é renomeado como “benzaflumina” ou “benflurato”. O pedido é rejeitado.
• 1974: Goudie et al. (Psychopharmacologia) confirma em ratos as propriedades anorexígenas da norfenfluramina; eles concluem que pelo menos parte dos efeitos da fenfluramina é devido ao de seu principal metabólito norfenfluramina: "  Os dados relatados neste trabalho fornecem evidências que implicam a norfenfluramina como um mediador das ações da fenfluramina  ".
• Na França, o Ministério da Saúde concede a Autorização de Introdução no Mercado (MA) ao benfluorex, não por sua ação anorexígena, mas como "adjuvante" à dieta , em duas indicações: hipertrigliceridemia e diabetes em pacientes. (Dentroagosto de 2011, dois ex-pesquisadores do laboratório da Servier, Jean Charpentier e Jacques Duhault, dirão aos juízes que as características anorexígenas do Mediator, devido à sua natureza anfetamínica , foram ocultadas para torná-lo um antidiabético , a fim de facilitar a obtenção do MA.)
• 1976: Comercialização de benfluorex sob o nome comercial de Mediator em duas indicações: hipertrigliceridemia como suplemento de uma dieta e em diabéticos com sobrepeso.
• 1976: Artigo na revista Pratiques enfatiza que o Mediador é um derivado da anfetamina e que essa característica, pouco demonstrada por Servier, deve ser conhecida pelos prescritores para monitorar as reações dos pacientes. O artigo conclui: “Daqui a alguns anos, quando começarmos a conhecer um pouco da verdade, já terá milhões de caixas de Mediador vendidas! “ A revisão das práticas ou especificações da Medicina Utópica , a União de Medicina Geral, publica novamente um artigo crítico de 3 páginas, em 1977.
• 1977: A Servier apresenta um pedido de autorização de introdução no mercado na Bélgica para o benfluorex. Depois de avaliar o processo, a Comissão de Medicamentos da Bélgica emite uma “opinião desfavorável” devido a dados insuficientes relativos aos efeitos a longo prazo do medicamento. A Servier está apelando desta decisão.
• 1977: Henri Pradal, médico e coautor do Dicionário Crítico de Medicamentos , edição 1977-1978, destaca a proximidade das fórmulas Mediador e Ponderal, e sua falta de eficácia esperada. (ref: relatório IGAS).
• 1978: A Comissão Belga de Medicamentos confirma sua “opinião desfavorável” . A Inspecção Geral de Farmácia da Bélgica escreve que “os novos dados clínicos fornecidos (…) não nos permitem considerar que o produto tem uma actividade hipolipidémica ou hipoglicémica. “ A Comissão também menciona “ o efeito anorexígeno da molécula. "

1981-1991

• Outubro de 1981 : Publicação de dois casos ("fortes evidências") de hipertensão arterial pulmonar sob uso de fenfluramina.
• 1988 - 1991: A literatura científica relata que alguns dos principais efeitos colaterais da fenfluramina (Ponderal) são devidos ao seu metabólito N-desalquilado, norfenfluramina . O laboratório de fabricação, Servier , está ciente do fato de que o Mediator (benfluorex) dá em humanos esse mesmo metabólito, norfenfluramina, em concentrações próximas às medidas após a administração de Ponderal.

1993-1999

• 1993: Publicação de François Brenot et al. de um estudo retrospectivo que estabelece o risco de hipertensão arterial pulmonar ( HAP ) com fenfluramina .
• 1995: Durante uma investigação sobre inibidores de apetite (inibidores de apetite), o comitê de farmacovigilância proibiu o benfluorex em preparações magistrais .
• 1996: Publicação dos resultados do inquérito IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study) solicitado pelos laboratórios Servier ao Professor Lucien Abenhaïm , que demonstra o risco de anorexígenos do tipo fenfluramina , sem mencionar o benfluorex. Apesar desse estudo, o Isomeride é liberado pelo FDA nos Estados Unidos, devido à importância do problema da obesidade. Lucien Abenhaïm afirma não ter conhecimento na altura da proximidade entre o Mediador e a fenfluramina.
• 1997: Fenfluraminas , especialmente Isomeride , são responsabilizadas nos Estados Unidos por doenças das válvulas cardíacas, bem como hipertensão arterial pulmonar (HAP) e são proibidas em todos os Estados Unidos, bem como na maioria dos países da União Europeia. Nos Estados Unidos, quase quatro bilhões de dólares em compensação serão obtidos durante “  ações coletivas  ” . A França suspende o MA para Isomeride.
• 1997: Um inquérito de farmacovigilância ao benfluorex é lançado na França. Na verdade, a droga é desviada como anorexígena e seu metabolismo dá o mesmo composto tóxico que o isomerido: norfenfluramina .
• 1997: Na Suíça , o benfluorex (vendido sob o nome "Mediaxal") é retirado do mercado pelo Instituto Suíço de Homologação e Controle de Medicamentos, Swissmedic , devido a "dúvidas" sobre sua segurança.
• 1998: A União Regional de Fundos de Seguro de Saúde (URCAM) da Borgonha mostra que mais de um terço das prescrições estão fora da autorização de comercialização (AMM), o Mediador tendo substituído o Isomeride como um inibidor de apetite. Sublinha a associação do Mediador aos tratamentos adelgaçantes: “Para além dos aspectos de saúde pública ligados às prescrições desnecessárias, mesmo perigosas para a saúde, a observação do uso fora do âmbito das indicações reconhecidas e válidas coloca também uma questão económica”. Portanto, um terço das prescrições do Mediador (35%) são feitas fora da Autorização de Introdução no Mercado.
• 1998: A Comissão de Autorização de Introdução no Mercado observa "a falta de eficácia do benfluorex na hipertrigliceridemia  " . O uso de benfluorex em preparações magistrais é proibido na França.
• 1998: O Seguro Saúde avisa por correio a Agência de Medicamentos sobre “ o uso descontrolado de um produto de estrutura anfetamínica, para fins anorexígenos ”, o Mediador (benfluorex).
• Setembro de 1998 : A pedido das autoridades sanitárias italianas, o mediador é objecto de uma investigação a nível europeu, da qual a França e a Itália são relatores. As perguntas referem-se à semelhança química entre Isomeride (proibido para venda) e Mediator (benfluorex). Nenhum acompanhamento é dado à investigação.
• 21 de setembro de 1998 : Em uma carta dirigida ao Diretor-Geral da Agência de Medicamentos, Jean-René Brunetière, três conselheiros médicos, Professor Hubert Allemand, consultor médico do Fundo Nacional de Seguro de Saúde (CNAM), Professora Claudine Blum -Boisgard (CANAM), Professor Patrick Choutet (Mutuelle Sociale Agricole) escreve: “Parece oportuno reavaliar a utilidade do Mediador na estratégia terapêutica da doença diabética e da hiperlipidemia. “Parece-nos útil alertar a Agência de Medicamentos para o uso descontrolado de um produto com estrutura anfetamínica, para fins anorexígenos. Na verdade, é bastante paradoxal notar que a prescrição do Mediator é totalmente gratuita, enquanto a das drogas do grupo das anfetaminas foi estritamente regulamentada desde então.Maio de 1995 "
• Fevereiro de 1999 : Georges Chiche, cardiologista, declara um caso de insuficiência aórtica em paciente a quem lhe foi prescrito Mediator em Marselha (Centro PHV), sem mais medidas, sendo esta insuficiência aórtica, por engano, considerada como consequência de um enfarte.
• Junho de 1999 : Uma paciente do hospital Saint-Joseph consulta no hospital Antoine-Béclère por causa de sua HAP. O professor Simonneau é alertado pelo mediador de tomada do paciente e descobre a semelhança da molécula com o Isomeride, que ele já ajudou a banir. Alerta a farmacovigilância.
• 1999: A Comissão de Transparência considera o interesse do Mediador "insuficiente nas suas duas indicações" e propõe - em vão - a sua exclusão. Resto Benfluorex pago a 65%, mas em princípio reservado para diabetes em excesso de peso . Devido à sua toxicidade, todas as anfetaminas são retiradas do mercado, exceto o Mediador.
• 1 r de Outubro de de 1999 : De acordo com um relatório da Comissão Nacional de Farmacovigilância, “ Benfluorex (nome comum de Mediador) foi o assunto de uma investigação“ não oficial ”em 1995 por causa de sua relação estrutural com inibidores de apetite anfetamínicos. Esta pesquisa se tornou oficial emMaio de 1998. "
• Outubro de 1999 : Um relatório de especialistas italianos ( D r Giuseppe Pimpinella e D r Renato Bertini Malgarini) a pedido da Agência Europeia de Medicamentos enfatiza a semelhança entre isomerido e benfluorex: Há suspeitas de que os pacientes tratados com benfluorex estão expostos a um nível potencialmente tóxico norfenfluramina . Três comprimidos Mediator produzem tanta norfenfluramina quanto dois comprimidos de Isomeride (doses diárias para esses dois medicamentos). Por fim, eles observam que a atividade terapêutica do Mediador para obesos com diabetes tipo 2 (não insulino-dependentes) é menor do que a da metformina , um antidiabético de referência.

2000-2005

• 2000: L. Fitzgerald et al. sugerem o papel de um metabólito na indução de doença valvar associada à dexfenfluramina (como a fenfluramina): norfenfluramina (que também é um dos dois principais metabólitos do benfluorex).
• 2000: em seu banco de dados online, o Conselho Nacional da Ordem dos Médicos (CNOM) publica quase oitenta autos sobre as sanções dos médicos liberais por prescrição incorreta do Mediador: “Prescrição do Mediador sem autorização para colocação no medicamento. Mercado e falta de indicação na receita de sua natureza não reembolsável ”  ; "Prescreveu Mediador na ausência de hipertrigliceridemia ou diabetes com sobrepeso" , "Prescreveu medicamentos com efeito diurético (...) em combinação com Mediador para pessoas que desejam perder peso (...) (associado a) caráter perigoso de essas terapias ” .
• dezembro de 2000 : publicação de artigo destacando o papel dos receptores 5-HT 2B na hipertensão arterial pulmonar (HAP) e lesão valvar, sugerindo que todos os fármacos com atividade serotonérgica sejam estudados e suspensos se atuarem nesses receptores.
• 2002: Afssaps proíbe publicidade do laboratório Servier. O estudo em que se baseou não cumpriu o disposto na Autorização de Introdução no Mercado e não demonstrou o valor acrescentado do medicamento.
• 28 de março de 2003 : um primeiro caso de insuficiência valvar é descrito na Espanha. A molécula é retirada pelo laboratório na sequência de questões colocadas sobre a sua farmacodinâmica e antes da data prevista para a renovação da sua Autorização de Introdução no Mercado. De acordo com as autoridades espanholas, “o benfluorex foi retirado em 2003 a pedido do fabricante devido ao seu possível envolvimento em doenças das válvulas cardíacas” .
• Outubro de 2003 : a revista Prescrire pede vigilância em relação aos derivados das anfetaminas.
• 2004: o Mediador é retirado do mercado na Itália.
• 2005: A Espanha proíbe os medicamentos à base de benfluorex, lembrando os riscos de doença valvar.
• 2005:
  • o centro de farmacovigilância de Besançon aponta em um relatório de casos de hipertensão arterial pulmonar em pacientes que tomaram o Mediator,
  • a Comissão Nacional de Farmacovigilância considera que os casos notificados de hipertensão arterial pulmonar são poucos e podem corresponder à incidência de hipertensão arterial pulmonar idiopática. Ela não menciona o problema da doença valvar. Propõe "estudar a possibilidade de interrogar os registros de hipertensão arterial pulmonar existentes nos dezessete centros, a fim de buscar, em um estudo caso-controle retrospectivo, o possível papel do benfluorex",
  • a revista Prescrire é a primeira publicação a solicitar a retirada do Mediador.

2006

• 2006: O Mediador deixou de ser comercializado em Portugal , Chipre e França (onde dois médicos que trabalhavam para o laboratório que fabricava o Mediador eram conselheiros do Ministro da Saúde quando este prorrogou o reembolso do medicamento em 2006).
• 2006: Um caso de valvulopatia como Mediador em um 48 anos de idade paciente sem histórico publicado pelo P r Montastruc, médico no Hospital Universitário de Toulouse e membro da Comissão Nacional de Farmacovigilância. Ocorrendo após sete notificações espontâneas, essa nova declaração não leva ao banimento. A Comissão de Autorização de Introdução no Mercado renova a autorização de cinco anos do Mediador, contentando-se em retirar uma de suas pequenas indicações.
• Junho de 2006 : a revista Prescrire relata trinta e cinco casos franceses de transtornos psiquiátricos e dezessete casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) associada ao Mediador. A Prescrire se surpreende, mais uma vez, com a manutenção no mercado do benfluorex (Mediador) pelo laboratório Servier .

2007

• 2007: A Servier não solicita a renovação da Autorização de Introdução no Mercado para o Mediador na Itália.
• 2007: A Autorização de Introdução no Mercado é renovada na França (88% das vendas mundiais do Mediator) para diabetes e retirada para hipertrigliceridemia. Mais estudos são solicitados. O dicionário de medicamentos Dorosz menciona o risco de doença valvar sob Mediator.

2008

• 7 de abril de 2008 : Em um e-mail para o centro de farmacovigilância de Brest, um dos diretores do grupo Servier declara que o Mediador “é radicalmente diferente das fenfluraminas” .

2009

• Fevereiro de 2009 : Onze casos de doença valvar sob mediador são relatados à Afssaps pelo Brest University Hospital .
• 3 de junho de 2009 : Irène Frachon , médica do CHU de Brest vai a Afssaps em Saint-Denis , a um grupo de trabalho intitulado " Plano de gestão de risco e farmacoepidemiologia " e expressa a sua preocupação quanto à ligação entre valvopatia e ingestão pelo Mediador.
• 10 de junho de 2009 : Após a reunião de 3 de junho de 2009no Afssaps, a epidemiologista Catherine Hill envia um e-mail a todos os especialistas do Afssaps. Evoca um "sinal particularmente claro" entre tomar benfluorex e doença valvar . Ela considera "muito insensato esperar para agir" e observa que "se estivéssemos nos Estados Unidos, o risco de julgamento seria muito alto". Ela lembra que o medicamento foi retirado do mercado espanhol “pelos mesmos motivos” há vários anos.
• 7 de julho de 2009 : Irène Frachon vai para a Comissão Nacional de Farmacovigilância. Os laboratórios da Servier são convidados a realizar um estudo de caso-controle, que pode levar anos e exigir o estudo de milhares de casos.
• Julho de 2009 : De acordo com um estudo de Irène Frachon , do CHU de Brest , "70% dos pacientes que sofrem de danos inexplicáveis ​​na válvula mitral foram expostos ao Mediator, contra 6% em pacientes com uma causa conhecida de doença valvar" .
• 4 de setembro de 2009 : Nova reunião na Afssaps com a equipe Brest CHU . Existe uma ligação muito forte entre a doença das válvulas cardíacas e a toma do Mediator.
• 29 de setembro de 2009 : A Comissão Nacional de Farmacovigilância de Afssaps conclui que não é possível permitir que os pacientes enfrentem o risco.
• 7 de outubro de 2009 : Apesar dos alertas, uma autorização de comercialização ( AMM ) foi emitida para dois genéricos do Mediator nos laboratórios Mylan e Qualimed .
• Outubro de 2009 : Um estudo realizado pelo National Health Insurance Fund a partir de seu banco de dados de uma coorte de um milhão de diabéticos mostra que o risco de cirurgia valvar é multiplicado por quase quatro para pacientes expostos ao mediador.
• 23 de outubro de 2009 : A Comissão Nacional de Farmacovigilância de Afssaps observa "  um sinal relacionado a anormalidades da válvula cardíaca suspeitas por vários meses por dados de farmacovigilância  ". No final da reunião, a Comissão não emite parecer.
• 12 de novembro de 2009 : O marketing de autorização ( AMM ) para benfluorex (mediador e seus genéricos) é suspenso.
• 25 de novembro de 2009 : Afssaps decide suspender o Mediador, bem como os dois genéricos do Mediador que acabavam de obter uma Autorização de Introdução no Mercado em7 de outubro. De acordo com a Agência, apenas um caso confirmado de valvopatia associada ao mediador foi notificado até o final de 2008.
• 30 de novembro de 2009 : Benfluorex (Mediador e seus genéricos) é retirado das farmácias.

2010

• Abril de 2010 : Irène Frachon publica seu estudo sobre a associação entre doença valvar e o uso de benfluorex.
• 2 de junho de 2010 : O grupo Servier publica um comunicado de imprensa no Diário do Doutor e no Diário do Farmacêutico declarando: "Diante das inúmeras imprecisões publicadas na imprensa pública em geral, até o momento, nenhuma relação causal direta foi demonstrada entre a ingestão do medicamento. E a válvula doença ” .
• 7 de junho de 2010 : Irène Frachon publica o livro Mediator 150  mg , quantas mortes? (éditions-dialogues.fr, 150 p.) que conta sua história. O editor é processado pelo laboratório Servier. O subtítulo “Quantas mortes? " Censurado [2] .
• 14 de junho de 2010 : É tomada a decisão final de proibição da Agência Europeia com o seguinte parecer: "Foi estabelecida a ligação entre o benfluorex e a doença valvar" .
• 25 de junho de 2010 : Uma tese defendida por Flore Michelet, doutor em farmácia pela Universidade de Rennes I , intitulada Uso de novas ferramentas em farmacovigilância: sobre a retirada do Mediador (benfluorex) , observa que 300.000 pessoas foram expostas ao Mediador a cada ano. Segundo este autor, “parece que nos últimos anos ocorreram entre 150 e 250 hospitalizações por ano na França diretamente relacionadas com a toxicidade do Mediador, resultando em cerca de trinta mortes. Se multiplicarmos por 30 anos de comercialização, o número de mortos pode ficar entre 500 e 1000 ”
• 13 de outubro de 2010 : Artigo no Figaro com as principais tendências do estudo CNAM, ao abrigo da Protecção de Fontes de Informação.
• 14 de outubro de 2010 : Publicação na revista Pharmacoepidemiology and Drug Safety do estudo CNAM mostrando que o mediador multiplicou por 3 o risco de doença valvar e por 4 o risco de cirurgia valvar.
• 16 de novembro de 2010 : De acordo com uma reunião da Comissão Nacional de Farmacovigilância , uma análise dos dados do CNAM-TS feita pela epidemiologista Catherine Hill (que chefia o departamento de epidemiologia do câncer do Institut Gustave-Roussy em Villejuif ) confirma o primeiro trabalho revelado pelo Le Figaro emoutubro de 2010. De acordo com esses estudos, o benfluorex (mediador) seria responsável por 500 a 1000 mortes na França. O laboratório Servier considera, por sua vez, que estes números são “hipóteses baseadas em extrapolações” .
• 16 de novembro de 2010 : Afssaps estima em 500 o número de mortes atribuídas ao Mediador. 3.500 pessoas foram hospitalizadas. 80% das complicações ocorrem dentro de dois anos após a interrupção do tratamento. Anuncia uma série de medidas, em particular uma campanha de informação para encontrar todos os pacientes que possam ter tomado este produto. Ela recomenda que as pessoas que tomaram o Mediator por mais de três meses consultem seu médico.
• 21 de novembro de 2010 : Segundo Jacques Servier , o negócio do Mediador é uma "fabricação" .
• 3 de dezembro de 2010 : Em uma carta dirigida a médicos franceses, Denys Schutz, médico, gerente geral da Servier-Biopharma escreve: “Os princípios ativos do Mediador e do Isomerido são diferentes, tanto em termos de estruturas químicas e efeitos biológicos (...) quanto em termos de metabolismo . "
• Dezembro de 2010 : Martine Aubry, Bernard Kouchner e Martin Hirsch afirmam nunca ter sido alertados. Xavier Bertrand afirma ter aprendido sobre a periculosidade do Mediador emnovembro de 2010.

2011

• Após um relatório contundente do IGAS sobre o Mediador, Xavier Bertrand está lançando uma reforma do sistema francês de farmacovigilância .
• 15 de janeiro de 2011 : O professor Acar, em suas conclusões sobre os debates abertos sobre o tema da mortalidade atribuível ao benfluorex, indica: “Interessante, mas preliminar, cujas dificuldades não devem ser esquecidas. Ele fornece dados úteis, mas contém deficiências e erros devido à metodologia usada e a uma análise deficiente da coorte de pacientes falecidos. Essas pesquisas não permitem uma estimativa confiável da frequência de valvopatia grave associada ao benfluorex. Portanto, qualquer extrapolação nessas bases para todos os pacientes expostos ao benfluorex nos parece arbitrária. Seria desejável que outras investigações fossem realizadas com metodologia diferenciada e uma busca rigorosa dos critérios de imputabilidade da complicação cardíaca a tal ou tal etiologia. "
• Publicação em abril de um artigo estimando pelo menos 500 mortalidade atribuível ao benfluorex (Mediador). O artigo resume os dados que demonstram a toxicidade cardíaca do medicamento e explica o método usado para a estimativa.
• junho de 2011 : Publicação do Relatório de Informação N o  675 por M me Marie-Thérèse Hermange , feito em nome da Missão Conjunta de Informação "Mediador: Avaliação e Controle de Medicamentos". Vamos aprender porsetembro de 2011que este relatório foi modificado em benefício da Servier após uma intervenção de Claude Griscelli , um médico perito apresentado como próximo do diretor operacional do grupo Servier, Jean-Philippe Seta. Esta é M me Hermange que convidou o Sr. Griscelli para ler o relatório nas instalações do Senado: o senador eo perito perto Servier, portanto indiciado. A partir de então, Jean-Philippe Seta deixou a empresa Servier e M me Hermange foi nomeado para o Comitê de Ética da Academia Médica.
• agosto de 2011 : Dois ex-pesquisadores dos Laboratórios Servier, Jean Charpentier e Jacques Duhault, informam aos juízes que as características anorexígenas do Mediador (devido à sua natureza anfetamínica ) foram ocultadas para torná-lo um antidiabético , a fim de facilitar a obtenção de sua autorização para colocação no mercado ( AMM ).

2012

Em 2012, surgiram os resultados de um ensaio financiado pelos laboratórios Servier entre uma população de diabéticos já em tratamento antidiabético e tratada adicionalmente, após sorteio, durante um ano, quer com benfluorex quer com pioglitazona . Os pacientes deveriam fazer um ultrassom cardíaco inicial e, em seguida, após um ano de tratamento. O estudo mostra que após um ano de tratamento, o risco de desenvolver ou piorar a doença valvar é muito maior no grupo do benfluorex em comparação com o outro grupo (82/304 pacientes versus 33/300). O risco de danos a várias válvulas também é bastante aumentado (16/304 versus 1/300).

2014

• 23 de janeiro de 2014 : 8.350 inscrições enviadas à ONIAM . 293 deles receberam um aviso positivo de compensação. Para Erik Rance, diretor da ONIAM, “esse baixo índice de opiniões positivas se deve ao fato de muitos dossiês recebidos não versarem sobre as duas patologias pelas quais é reconhecida a responsabilidade dos Laboratoires Servier: a valvopatia e a hipertensão arterial pulmonar. (HTAP) . “ A faculdade avalia o “ percentual de lesão funcional ” e encaminha o arquivo para a Servier. É o laboratório que faz uma proposta quantificada à vítima. Se esta proposta for considerada insuficiente, a vítima pode apreender o ONIAM que, se o julgar necessário, indeniza diretamente e depois se volta contra o laboratório para obter o reembolso. Doze vítimas, julgando a oferta de Servier insuficiente, recorreram à ONIAM. “Não acompanhamos”, diz Erik Rance, “porque achamos que a oferta da Servier era adequada. "

Perante as críticas relativas ao reduzido número de pareceres positivos emitidos, o ONIAM indica que a responsabilização do Mediador pela ocorrência das referidas patologias teve que ser apurada "com base numa ligação direta e certa". No entanto, o número de casos em que a responsabilização é reconhecida deve aumentar, uma vez que um acórdão do Cour de cassation de10 de julho de 2013 segundo o qual essa responsabilidade pode ser estabelecida "com base em suposições sérias, precisas e concordantes".

2016

Mais de 6.000 arquivos foram enviados à ONIAM. Mas os pacientes ainda não derrubaram a presunção de fraude. De acordo com Irène Frachon, “os especialistas presumem que qualquer vítima que pede indenização é um fraudador. "

O 9 de novembro de 2016, o Conselho de Estado confirma a análise do Tribunal Administrativo de Recurso de Paris , “que decidiu que foi apenas a partir de 1999 que o Estado cometeu uma falta ao não tomar medidas de suspensão ou revogação da AIM do Mediador” .

2021

O caso do Mediador termina emMarço de 2021 por ação judicial que condena a Servier e a Agência de Medicamentos a multas, penas de prisão suspensas e indenização das vítimas.

Apresentação - Dosagem

• Comprimido revestido (branco): caixa com 30.
• Composição:
  • cloridrato de benfluorex, 150 mg por comprimido;
  • excipientes.
• Dosagem: 3 comprimidos por dia.

Dados clínicos

Indicações terapêuticas

Antes de sua retirada em 30 de novembro de 2009, o benfluorex é indicado para o tratamento da diabetes tipo 2 ou diabetes não insulino-dependente. Também é prescrito para pessoas que desejam perder peso.

Contra-indicações

• Hipersensibilidade ao cloridrato de benfluorex ou a qualquer um dos seus constituintes.
• Pancreatite crônica comprovada.

Propriedades farmacológicas

Segundo o IGAS, o laboratório enganou as autoridades sanitárias. Benfluorex não tem atividade farmacológica específica; é o precursor de uma molécula ativa (e tóxica), a norfenfluramina , próxima à anfetamina. Segundo o relatório do IGAS, “esta“ admissão ”de que o benfluorex é apenas um precursor, ou seja, uma molécula sem actividade farmacológica em si, os laboratórios Servier procuraram, depois de o reconhecerem, fazer com que se esquecesse, retirando um frase que evoca essa característica de documento comunicado à Afssaps em 1999 ” (em negrito no texto).

Propriedades farmacodinâmicas

Benfluorex (mediador) e isomerido funcionam através de um metabólito idêntico, norfenfluramina; portanto, têm características farmacológicas muito semelhantes. Ambos os produtos demonstraram eficácia hipoglicêmica duplo-cega contra placebo, mas essa eficácia é inferior à de antidiabéticos padrão como a metformina .

• Propriedades destacadas na documentação oficial:
  • redução de lipídios;
  • redução do colesterol;
  • hipoglicêmico.
• Propriedade ausente da documentação oficial:
  • anorexígeno, em comum com Isomeride.

É esta atividade anorexígena, ou supressora de apetite (não oficial, pois a indicação validada pela Agência de Medicamentos é: "certas formas de diabetes"), que foi proposta aos prescritores pelos representantes médicos da Servier., O que explica a distribuição geográfica das vendas : segundo dados do CNAM, o Mediador atingiu recordes de consumo na costa mediterrânica.

O metabólito tóxico para as válvulas cardíacas produzido por essas duas drogas é a norfenfluramina . A norfenfluramina não está presente nos comprimidos de Isomeride ou Mediator: ela é produzida pela modificação dessas drogas - ou metabolismo - no corpo. Em grande medida, o benfluorex (mediador) é um pró - fármaco da norfenfluramina.
O nível de exposição à norfenfluramina é semelhante, independentemente de se tomar Mediator ou Isomeride, mas varia de pessoa para pessoa. Os fatores associados a esta variabilidade não são conhecidos.

Propriedades farmacocinéticas e metabolismo

Benfluorex é completamente metabolizado. Circula no plasma sanguíneo apenas em níveis indetectáveis, porque "imediatamente se transformou em seu metabólito S422, depois em metabólito S1475 e norfenfluramina (S585)" , que é um potente supressor de apetite . Benfluorex é um pró - fármaco , um éster benzóico que, rapidamente hidrolisado, dá o álcool S422, que se oxida para dar o ácido S1475; esses dois derivados têm uma vida útil muito curta e rapidamente dão lugar à norfenfluramina (S585).

Proibição

Colocado no mercado na França em 1976, o Mediator será retirado do mercado belga em 1978, do mercado suíço em 1997 e espanhol em 2003. O Mediator escapou da proibição de 1997. Quando foi retirado na França no final novembro de 2009, aproximadamente 200.000 pacientes ainda estavam sendo tratados com benfluorex.

Processos administrativos e judiciais

Inúmeros processos judiciais são movidos por pessoas que se consideram vítimas do produto e mal informadas sobre os riscos de hipertensão arterial pulmonar e valvopatia.

Jacques Servier

Em um livro intitulado Le Médicament: inventer ou morte , publicado por La Table Ronde em 1982 , Jacques Servier apresentou seu ponto de vista sobre a indústria farmacêutica , pleiteando maior liberdade para a indústria farmacêutica e lamentando as mudanças. Controles que são muito caros, "sufocante" para a criatividade, bem como uma tendência para "controles mais pesados" . Ele considerou que “o mais desastroso para nós é a multiplicidade de iniciativas do poder público. Tantos órgãos acumulam regulações que conseguem criar um ambiente de assédio administrativo incompatível com a vida ” e considerou que “ é senso comum dos dirigentes da indústria farmacêutica, tingidos de verdadeira obsessão, evitar qualquer possibilidade de acidente. As drogas nunca saem [dos laboratórios] até que os animais tenham retirado amostras deles. "

Nos anos 1990 , os laboratórios Servier dominaram o mercado de supressores de apetite, fármacos que aumentam a sensação de saciedade, em particular no que se refere aos açúcares, e sem os efeitos excitantes e viciantes dos produtos mais antigos, com dois produtos: Isomerido e depois o Mediador. Isomeride, suspeito de promover hipertensão arterial pulmonar (HAP), foi retirado do mercado em 1997. Ao mesmo tempo, o diretor científico da Servier era tesoureiro da Sociedade Francesa de Farmacovigilância e Terapêutica .

Mais uma vez, no início de 2011, Pierre Schiavi, diretor da divisão científica “farmacologia e geriatria” da Servier, foi também tesoureiro da Sociedade Francesa de Farmacologia e Terapêutica.

Jacques Servier , presidente e fundador do laboratório que leva seu nome, foi nomeado Grã-Cruz da Legião de Honra pelo presidente Sarkozy , o31 de dezembro de 2008. Este último foi anteriormente um dos advogados do grupo Servier.

Quanto aos óbitos imputáveis ​​ao Mediador, Jacques Servier declarou, no início de 2011:

“Cinco centavos é um número de marketing muito bom, mas são apenas três mortes. "

Jacques Servier, que deveria comparecer por engano agravado em um julgamento criminal adiado para 2015, morreu em 16 de abril de 2014. A ação pública contra ele está, portanto, extinta, mas sua morte não põe fim ao processo contra o grupo.

Notas e referências

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Veja também

Bibliografia

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• "Uso de novas ferramentas em farmacovigilância: Em relação à retirada do Mediator® (benfluorex)" , tese para o diploma de Estado de doutor em farmácia, Flore Michelet sob a supervisão do Pr G. Le Gal,25 de junho de 2010

Filmografia

• Garota de Emmanuelle Bercot de Brest (2016) Rastreia a luta da pneumologista Irène Frachon para a conscientização sobre os riscos associados ao uso do Mediador; consulte “  La Fille de Brest (2017) em cinoche.com  ” (acessado em 2 de abril de 2017 ) .

Artigos relacionados

• Fentermina
• Fenfluramina
• Dexfenfluramina
• Norfenfluramina
• Síndrome de Skumin

links externos

• ANSM: Informações para pacientes - Perguntas / Respostas
• [PDF] “A carta de advertência de três consultores médicos da Previdência Social em 1998” em lefigaro.fr
• Companhia Química da França: Isoméride e Mediador