| Oseltamivir | |
| Identificação | |
|---|---|
| Nome IUPAC | Etil (3 R , 4 R , 5 S ) - 4-acetilamino-5-amino-3- (1-etilpropoxi) - 1-ciclohexeno-1-carboxilato |
| N o CAS | |
| Código ATC | J05 |
| PubChem | 65028 |
| SORRISOS |
O = C (OCC) C1 = C [C @@ H] (OC (CC) CC) [C @ H] (NC (C) = O) [C @@ H] (N) C1 , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C16H28N2O4 / c1-5-12 (6-2) 22-14-9-11 (16 (20) 21-7-3) 8-13 (17) 15 (14) 18- 10 (4) 19 / h9,12-15H, 5-8,17H2,1-4H3, (H, 18,19) / t13-, 14 +, 15 + / m0 / s1 |
| Propriedades quimicas | |
| Fórmula |
C 16 H 28 N 2 O 4 [Isômeros] |
| Massa molar | 312,4045 ± 0,0164 g / mol C 61,51%, H 9,03%, N 8,97%, O 20,49%, |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 75% |
| Metabolismo | Hepático |
| Excreção | |
| Considerações terapêuticas | |
| Aula terapêutica | gripe antiviral |
| Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | |
O oseltamivir (Bélgica e Suíça) ou o oseltamivir (França) é um fármaco antiviral emitido por via oral, utilizada para o tratamento, a prevenção da gripe A e B . É distribuído sob a marca Tamiflu . Segundo estudo publicado em 2015, esse medicamento também reduz o risco de complicações . É produzida a partir do ácido chiquímico , um inibidor da neuraminidase , a enzima presente na superfície do vírus que ataca as paredes das células a serem contaminadas.
Foi desenvolvido um pouco antes de 1996 pela Gilead Sciences que detém a patente e vende a molécula (por cinquenta milhões de dólares e 10% do faturamento ) para o grupo suíço Hoffman La Roche que detém a licença exclusiva da marca Tamiflu. Desde aAgosto de 2005, a empresa Gilead denuncia o contrato que a vincula ao laboratório Roche , acusando este último de subestimar os seus royalties .
O processo de fabricação foi muito longo, da ordem de um ano em 2006. No entanto, muitos países que buscam acumular grandes estoques fizeram pedidos no primeiro semestre de 2005 . DentroMaio de 2009, A Roche anuncia que pode produzir mais de quatrocentos milhões de tratamentos por ano, o que é muito mais do que os pedidos reais dos governos .
Segundo estudo publicado em 2015, foi desenvolvido um novo processo de fabricação, mais rápido e eficiente, a partir da molécula D-glicose .
Como parte do plano de combate a uma possível pandemia de gripe, a França está acumulando estoques em seu território e montando, em conjunto com o serviço militar de saúde , uma capacidade de produção de antivirais em forma de comprimidos, a partir do princípio ativo oseltamivir que compra a granel dos laboratórios da Roche.
Por volta de 2005 , foi revelado que o fosfato de oseltamivir foi produzido a partir do ácido shiquímico contido no anis estrelado chinês (Illicium verum), também chamado de anis estrelado e cultivado no sul da China entre Xangai e a fronteira vietnamita. Este ácido, que não tem atividade antiviral, sofre múltiplas transformações antes de se tornar fosfato de oseltamivir, a molécula ativa do Tamiflu.
Agora o oseltamivir também é obtido de outros processos:
Outras plantas, como liquidambar ou ginkgo, são fontes potenciais de ácido chiquímico .
| Fosfato de oseltamivir (ou oseltamivir) | |
| Nomes comerciais |
|
|---|---|
| Aula | Antiviral |
| Outra informação | Subclasse: inibidor da neuraminidase |
| Identificação | |
| DCI | 7793 |
| N o CAS | |
| Código ATC | J05AH02 |
| DrugBank | 00198 |
É conhecido por ser eficaz na ingestão oral contra influenza tipo A e B, contra o (s) novo (s) A-H5N1 TP ou HP (embora uma nova variante resistente já tenha aparecido no Vietnã em 2005), e que em laboratório, a resistência apareceu assim que a droga foi testada.
Recentemente, foi aprovado ou recomendado para crianças (não antes da idade de 1 ano) pelo fabricante. Pode causar efeitos colaterais como: dores de cabeça, dor abdominal, diarreia ou alucinações.
Foi inicialmente recomendado como uma medida curativa ou preventiva, então, a partir do outono de 2005, as autoridades de saúde e o fabricante insistiram no fato de que o Tamiflu só deveria ser tomado preventivamente sob supervisão médica porque o uso excessivo ou a ilegalidade poderiam permitir que o vírus desenvolvesse resistência para a droga.
O oseltamivir é um precursor, geralmente administrado como fosfato de oseltamivir. Em nível hepático, é convertido in vivo em seu metabólito ativo, GS4071, com boa taxa de conversão e boa difusão no organismo. Uma vez que o produto é ingerido e passado através da barreira intestinal, pelo menos 75% da dose oral é convertida no corpo principalmente pelas enzimas hepáticas (esterases) em carboxilato de oseltamivir (o princípio ativo).
A molécula não parece ser degradada depois disso e pode ser encontrada intacta em águas residuais, o que traz o risco teórico de causar resistência a estas. Um estudo sueco de 2011 sublinha novamente o risco do aparecimento de vírus resistentes ao Oseltamivir através de patos que evoluem em águas poluídas com esta substância.
Como o zanamivir , o oseltamivir atua como um inibidor análogo dos estados de transição do antígeno da neuraminidase presentes na superfície do vírus. Em outras palavras, ele bloqueia as funções da neuraminidase, a enzima de superfície dos vírus influenza A e B, que separa os resíduos do ácido N-acetil neuramínico (= ácido siálico) dos glicoconjugados. Essa hidrólise, cuja função pode não ser totalmente compreendida, é uma etapa necessária para a disseminação da infecção viral.
Segundo Jean Thierry Aubin, do centro nacional de influenza do Institut Pasteur : “Como tratamento preventivo, quando o vírus está circulando, ele produz apenas uma gripe leve. Como tratamento curativo, é eficaz desde que administrado dentro de 24 a 48 horas após os primeiros sintomas, e idealmente nas primeiras horas, porque então bloqueia melhor a replicação do vírus ” , mas sua eficácia contra a gripe comum permanece moderado com diminuição dos sintomas e da duração da doença em menos da metade dos casos.
Seu uso em casos de gripe aviária tem sido proposto, mas não tem sido capaz de prevenir uma série de mortes e com evidências de eficácia considerada baixa, especialmente porque dados de oito em cada dez estudos atestam a bem com base em sua prescrição ainda não foi publicada em 2012, o que é motivo de polêmica, divulgada pelo British Medical Journal .
Em 2008, a taxa de resistência do vírus da gripe atingiu quase 10% e parecia estar crescendo fortemente para a gripe sazonal em algumas áreas.
Há uma falta de visão retrospectiva, mas com base no modelo animal, é geralmente estimado que, na gripe normal, o Tamiflu reduz a duração dos sintomas em 24 horas e em 30 a 70% a taxa de complicações (infecções de ouvido, sinusite, pneumonia).
Sabe-se que as pessoas em contato com a doença que tomaram o medicamento em 48 horas não desenvolveram sintomas, mas isso permanecerá verdadeiro se o vírus mudar à medida que se torna humano (já conhecemos uma primeira variante? H5N1 HP resistente ao oseltamivir descoberta em Vietnã).
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, o Tamiflu teria efeitos sobre o vírus da gripe H1N1, que apareceu no México em março de 2009, mas é muito cedo para avaliar com precisão sua eficácia.
Os autores de um estudo publicado em 10 de agosto de 2009do British Medical Journal estão conclamando o Departamento de Saúde britânico a reconsiderar urgentemente sua política no contexto da pandemia do novo vírus A (H1N1). Na verdade, os efeitos prejudiciais de uma prescrição sistemática, como vômito em algumas crianças, que pode levar à desidratação e outras complicações, superam os benefícios de reduzir a duração dos sintomas em um dia e meio. O estudo é baseado na análise de dados disponíveis de ensaios comparativos de inibidores da neuraminidase em crianças.
Visa proteger em primeiro lugar todos aqueles que seriam mobilizados para enfrentar uma possível pandemia, ou seja, o pessoal do hospital, os bombeiros, as forças de segurança, etc. O tratamento preventivo é realizado na proporção de um comprimido por dia durante todo o período de circulação do vírus.
Para o restante da população, a distribuição das cápsulas poderia ser feita apenas como tratamento curativo, pois de qualquer forma segundo o Instituto Pasteur , “o organismo tem a possibilidade de produzir anticorpos em um período de quinze dias, permitindo assim que a pessoa seja imunizado depois disso naturalmente ”enquanto se aguarda o desenvolvimento de uma futura vacina, especificamente eficaz contra o vírus H5 N1. Por outro lado, a AFSSA (Agência Francesa) recomenda a vacinação contra a gripe comum que protege em média 60 a 70% dos indivíduos e permite-lhes escapar dos sintomas da gripe clássica, permitindo assim em caso de epidemia detectar sintomas de gripe aviária mais rapidamente e para dar aos pacientes um antiviral eficaz mais rapidamente.
É usado em animais contra a gripe, mas também parece ser ativo contra o parvovírus canino, a panleucopenia felina e o complexo respiratório canino conhecido como tosse do canil. Estudos veterinários sobre este assunto estão em andamento, mas muitos médicos veterinários relataram grande sucesso com seu uso nos estágios iniciais dessas doenças.
Dependendo do fabricante, podem ocorrer dores de cabeça, náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal ou alucinações em alguns pacientes.
É importante referir que o Tamiflu está contra-indicado em caso de alergia ao oseltamivir ou em caso de problemas renais. Não foram encontrados efeitos deletérios no feto ou no recém-nascido de mulheres lactantes.
Há suspeitas sobre a segurança deste produto, que é acusado de ter efeitos colaterais psiquiátricos potencialmente fatais.
De 2004 a 2007, quinze adolescentes japoneses apresentaram comportamento suicida durante o tratamento, principalmente por defenestração . Mesmo na ausência de evidências diretas da responsabilidade do oseltamivir nesses acidentes, o governo japonês recomendou em 2007 não prescrever essa molécula em crianças e adolescentes.
O FDA relatou em 2005 efeitos adversos neuropsiquiátricos em crianças e adolescentes: delírios, alucinações, convulsões e distúrbios comportamentais.
Em 2006, foram registradas 103 notificações , incluindo três óbitos, o mesmo em 2007 para o jornal BMJ .
A eficácia do oseltamivir foi testada, por exemplo, sob a autoridade de D r . Anthony FAUCI, chefe do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, EUA, pela equipe do St. Jude Children's Research Hospital em Memphis, Tennessee, EUA.
Em 2004, pensava-se que a resistência adquirida por vírus aos antivirais era rara entre as cepas de influenza circulantes, mas com base em estudos que datavam de 10 anos. Roche, fabricante do oseltamivir, não escondeu esse risco e o divulgou - desdenovembro de 2004pelo menos - que na presença da molécula ativa do Tamiflu (carboxilato de oseltamivir), variantes mutantes do vírus Influenza A apareceram durante os experimentos com a droga. A resistência parece estar relacionada a mudanças moleculares de aminoácidos dentro da neuraminidase ou hemaglutinina ou ambas as glico-proteínas ao mesmo tempo.
A resistência cruzada também foi observada in vitro entre os vírus da gripe mutantes que se tornaram resistentes ao zanamivir e com outros que se tornaram resistentes ao oseltamivir; 3 casos observados no momento da escrita (novembro de 2004)
O mixovírus do tipo B, mais raro que a forma A, também contém variantes resistentes (menos de 2%), mas transmissíveis.
A proporção de cepas resistentes tende a aumentar drasticamente, de 1% a 14% em 2007. Cepas de vírus da influenza sazonal resistentes ao Tamiflu foram encontradas no inverno de 2007-2008 na Escandinávia, depois em Quebec. Laboratório de Guy Boivin detectado emFevereiro de 2008em 25 cepas testadas duas cepas resistentes ao Tamiflu (ou seja, uma taxa de resistência de 10%). Essa taxa é de 40% e 20% em toda a Europa.
O H5N1 é a variante, dita aviária, do vírus da gripe. É muito mais patogênico do que a gripe sazonal e às vezes ataca todos os órgãos e não apenas os pulmões, com mortalidade muito maior.
Parece que a eficácia do oseltamivir é muito limitada se o medicamento for tomado tardiamente e que pode ser melhorada aumentando as doses e / ou a duração do tratamento, mas o feedback em 2005-2006 ainda não está claro.
Em 2004, foi observada uma mutação da neuraminidase conferindo resistência do vírus influenza ao oseltamivir. No entanto, este tipo de mutação parece ser mais raro do que aqueles que conferem resistência do vírus a outros antivirais, como amantadina ou rimantadina . ComeçarOutubro de 2005, um estudo confirma que Fevereiro de 2005em uma mulher vietnamita de 14 anos infectada com o vírus H5N1, uma variante do vírus resistente ao oseltamivir foi detectada.
Este vírus mutante foi clonado. Foi usado para infectar experimentalmente aves domésticas para estudar a sensibilidade dessa nova variante do vírus aos antivirais. Felizmente, neste caso, a cepa resistente ao oseltamivir permaneceu suscetível ao outro antiviral da mesma família, o zanamivir (Relenza), mas, no passado, já foi observada resistência cruzada a vários medicamentos em vírus que infectam humanos. Outros estudos confirmaram a presença de cepas resistentes ao oseltamivir.
Muitos especialistas, incluindo Yi Guan e Kawaoka, acreditam que a maioria das variantes do vírus A H5N1HP ainda permanece suscetível ao oseltamivir, mas o uso indevido de antivirais pode facilitar o rápido surgimento de cepas resistentes (como antibióticos com bactérias).
Em 2005, a maior parte da estratégia de medicamentos baseava-se no armazenamento de grandes quantidades de oseltamivir. Pode ser insuficiente. Os especialistas, portanto, aconselham também armazenar Relenza e, especialmente, acompanhar de perto a evolução do vírus à medida que se espalha no espaço e no tempo.
A resistência faria com que fosse necessário aumentar as doses e / ou mudar moléculas ou passar por uma bi ou tripla terapia que às vezes também acaba falhando (ex: surgimento de resistência para o HIV / AIDS).
De acordo com um comunicado de imprensa da Roche de 28 de novembro de 2006, a incidência de resistência detectada em pacientes tratados permanece estável com 0,32% dos adultos afetados e 4,1% das crianças, e nenhum novo caso de resistência ao H5N1 foi identificado. A Roche monitora o aparecimento de qualquer resistência com a Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network (NISN).
24 de janeiro de 2007 : A OMS relata uma mutação genética do H5N1 detectada no Egito tornando-o menos sensível ao oseltamivir, encontrada em dois pacientes egípcios que morreram de H5N1: uma menina de 16 anos e seu tio de 26 anos . A OMS não muda suas recomendações parajunho de 2006 sobre o tratamento do vírus H5N1.
De acordo com o InVS ( International Weekly Bulletin junho de 2007), a suscetibilidade in vitro do vírus A / H5N1 ao oseltamivir parece ter diminuído por um fator de 5 a 30 entre 2004 e 2005.
Dentro junho de 2007, J. McKimm-Breschkin alertou a comunidade científica para a resistência de certas variantes do H5N1 ao oseltamivir (cepas isoladas no sudeste da Ásia), o que levou o InVS a fazer um balanço das cepas isoladas em 2007. Este relatório mostra que a velocidade da medicina o tratamento é importante (pode explicar a diferença na mortalidade observada entre a Indonésia e o Egito (onde o tratamento é mais rápido).
O oseltamivir tem sido amplamente utilizado contra a pandemia de gripe (H1N1) de 2009. Só nos Estados Unidos,abril de 2009 no março de 2010, 8,2 milhões de prescrições foram emitidas contra o H1N1 (inibidores antivirais da neuraminidase. De acordo com um estudo americano, durante a temporada de influenza de 2009-2010 eles evitaram 8.400 a 12.600 hospitalizações (60% dessas hospitalizações evitadas l 'foram para adultos com idades entre 18-64 e o descanse quase igualmente para crianças de 0-17 anos e adultos com mais de 65 )). As recomendações procuram limitar esse risco, mas os efeitos adversos dos tratamentos em massa existem, e o aparecimento de cepas resistentes deve ser sempre temido.
De acordo com as estatísticas disponíveis, em30 de abril de 2010, 285 casos de resistência ao H1N1 foram relatados em todo o mundo, incluindo 45 no Reino Unido, onde um estudo de caso-controle foi realizado com pacientes hospitalizados (na Inglaterra ou na Escócia, de4 de janeiro de 2009 no 30 de abril de 2010) Dos vinte e oito casos-pacientes com informações disponíveis, vinte e um (75%) eram imunocomprometidos ; Trinta e um dos trinta e três casos-pacientes (94%) receberam medicamentos antivirais, antes de uma amostra do vírus ser fornecida. O estudo mostrou que aqueles que são imunocomprometidos têm maior risco de complicações respiratórias. A pressão seletiva do medicamento provavelmente explica o desenvolvimento de resistência ao oseltamivir, especialmente em pacientes imunocomprometidos. Os autores, portanto, recomendam monitorar a resistência aos antivirais neste grupo. Outros também recomendam um melhor direcionamento da vacinação para grupos de risco.
Os antivirais são muito escassos ou insuficientemente disponíveis nos países pobres. A OMS e o grupo Roche apresentaram no verão de 2005 a ideia de um estoque de um milhão de doses do anti-influenza oseltamivir (seriam necessárias três, apenas para o Sudeste Asiático). A Roche se comprometeu a manter o estoque disponível para a OMS por cinco anos. A OMS também estava em 2005 em discussões com outro grupo para obter outros medicamentos antivirais. O12 de dezembro de 2005, A França propôs à União Europeia que cada Estado-Membro colocasse no pote comum 1 a 3% dos seus estoques antivirais, para não mencionar um local de armazenamento e embalagem ou métodos de distribuição. Nesta data, existem 130 milhões de tratamentos com oseltamivir para cerca de 2% da população mundial ( 6,5 bilhões de pessoas). Esperamos trezentos milhões parajaneiro de 2007.
A OMS recomenda um estoque para pelo menos 25% da população (para uma onda de influenza, mas geralmente há dois ou mesmo três). É sobretudo uma questão de abrandar e limitar a pandemia enquanto se espera a vacina que não pode ser produzida em menos de seis meses.
Freqüentemente lemos que a gripe espanhola atingiu uma taxa de 25% dos pacientes (quarenta a cinquenta milhões de mortes em 1918-19 segundo a OMS). Mas, na realidade, este valor é uma média que não deve ocultar o fato de que certas populações e / ou determinados locais foram 100% afetados e outros foram praticamente poupados. Além disso, cada pandemia geralmente ocorre em duas ou três ondas, para cada uma das quais gostaríamos de ter um estoque de antivirais se a vacina não estiver disponível ou se o vírus tiver sofrido mutação entre duas ondas.
A França e tem um estoque para mais de 50% de sua população. O Ministro da Saúde francês indicou de fato emabril de 2009, que o país tinha medicamentos antivirais suficientes (incluindo Tamiflu) para tratar 33 milhões de pacientes.
Cepas virais do H5N1 mais ou menos resistentes ao Tamiflu já apareceram na Ásia. Em 2007, investigadores suecos sugerido não sobre-prescrever Tamiflu, porque uma percentagem significativa de moléculas de oseltamivir excretados através da urina ou fezes em sistemas de esgoto não é - de acordo com os testes - degradadas durante o tratamento das águas residuais das águas residuais por estações de tratamento . Em alguns países, incluindo o Japão, onde o Tamiflu é amplamente utilizado, as taxas que podem estar presentes em esgotos e água em ambientes naturais não são mais desprezíveis de acordo com os pesquisadores.
Existe o risco de que os vírus influenza excretados por animais influenza ou humanos, e eliminados em águas superficiais a jusante de estações de tratamento de esgoto, em contato com Tamiflu, possam contribuir para o desenvolvimento de resistência ao oseltamivir. A Roche acredita que tal resistência é improvável, mas estudos recentes ou atuais mostram que hormônios ou certos poluentes perdidos por estações de tratamento de águas residuais têm um impacto muito significativo a jusante de seus esgotos.
No caso do aparecimento de cepas resistentes, além do fato de que casos difíceis de gripe sazonal poderiam ser mais difíceis de tratar, o risco seria que uma pandemia não pudesse ser controlada pelo Tamiflu, se a cepa em questão fosse resistente e o vírus muito contagioso (emoutubro de 2007, casos humanos detectados de H5N1 permanecem raros, mas são quase todos jovens, e 201 de 239 pacientes morreram, apesar do tratamento com Tamiflu na maioria dos casos).
Os métodos de distribuição ao destinatário final também são uma questão importante (encaminhados para médicos, farmácias, câmaras municipais, encaminhados por correio ...?).
Alguns medicamentos tradicionais e óleos essenciais têm efeitos antivirais, mas não foram testados como medicamentos. Que atitude devemos ter em relação a esses produtos?
O entusiasmo geral dos anos 2004-2005 pelo oseltamivir foi moderado:
De acordo com estudos da OMS de 2001 e 2002, este medicamento reduziu os sintomas da gripe sazonal em 38%, mas embora 70% das pessoas que tomaram oseltamivir para prevenção não adoecessem com a gripe sazonal., No final de 2005, as estatísticas ainda eram insuficientes. sobre a redução da mortalidade no caso de infecção pelo H5N1 para os tratados, devido à falta de ensaios clínicos e um número suficiente de feedbacks.
O 1 ° de março de 2005O Governo do Reino Unido anunciou que seria um estoque de oseltamivir para tratar um quarto da população, em preparação para uma pandemia de gripe aviária subtipo H5N1 . No entanto, espera-se que as reservas se esgotem rapidamente em todo o mundo no caso de uma emergência de pandemia. No final de maio de 2005 , a Roche Holding AG confirmou que a enorme demanda por Tamiflu havia saturado os limites de produção atuais, com novos clientes enfrentando atrasos de até dois anos.
Para atender à demanda americana, a Roche anunciou que espera abrir uma nova unidade de produção na América do Norte durante o final de 2005 .
Em 23 de agosto , o laboratório La Roche indicou que estava oferecendo à OMS trinta milhões de cápsulas de oseltamivir para tratar três milhões de pessoas. Este estoque estará disponível como uma prioridade para as populações em países pobres que não podem comprar rapidamente um estoque deste medicamento muito caro no caso de uma ameaça epidêmica. O primeiro lote de dez milhões de cápsulas deve ser entregue no início de 2006 e o complemento em meados do ano. Sob pressão da OMS e da OMC , o19 de outubro de 2005, anunciou que gostaria de negociar com outros laboratórios para autorizar a produção de oseltamivir sob licença. A produção da droga será multiplicada por dez até o final de 2006 em relação aos números de 2003 .
Dentro Maio de 2007, Roche diz que está continuando seus estudos sobre:
O oseltamivir está na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde (lista atualizada emAbril de 2013)