Um telômero é uma região altamente repetitiva e, portanto, a priori não codificante , do DNA no final de um cromossomo . Sempre que um cromossomo bastonete de um eucarioto é replicado, durante a replicação, que antecede a mitose (divisão celular), o complexo enzimático da DNA polimerase mostra-se incapaz de copiar os últimos nucleotídeos : a ausência de telômero significaria a rápida perda de informação genética necessária para funcionando. Trabalhos recentes sugerem, entretanto, que o DNA repetitivo dos telômeros pode ser transcrito em RNAs repetitivos que podem desempenhar um papel na estabilização dos telômeros. Telomere vem do grego telos , o fim, e meros , parte, portanto, a parte no final do DNA.
Os telômeros encurtam com a idade, inflamação e estresse . Estudos mostraram que telômeros curtos estão associados a um maior risco de doenças relacionadas à idade.
Em 1971, o biólogo russo Alekseï Olovnikov levantou a hipótese de que a vida útil máxima das células em cultura ( limite de Hayflick ) está correlacionada com a perda progressiva de sequências teloméricas. Na verdade, durante cada divisão celular, os telômeros sofrem erosão até atingirem um tamanho crítico, o que desencadeia a entrada na senescência da célula. Os telômeros atuam como um relógio biológico que rege a vida útil das células. Esta teoria é conhecida como Teoria Telomérica do Envelhecimento. Também prevê a existência de uma enzima capaz de reverter o processo sintetizando novas sequências teloméricas de DNA: é a telomerase . A identificação da telomerase foi realizada em 1985 por Elizabeth Blackburn e Carol Greider . Este trabalho recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2009 .
Na maioria dos procariotos , os cromossomos são circulares ( plasmídeos ) e, portanto, não têm uma extremidade passível de ser alterada por replicação incompleta. Uma pequena proporção dos cromossomos bacterianos , (como os de Streptomyces e Borelia ), são em forma de bastonete e têm telômeros cuja estrutura e função diferem marcadamente daquelas dos cromossomos eucarióticos. No período interfásico do ciclo celular , os telômeros podem estar localizados nas áreas mais distantes do centro do núcleo.
Os telômeros contêm sequências repetidas de DNA, que fornecem proteção para as terminações cromossômicas. Eles evitam que o cromossomo se desfaça e sua extremidade seja vista como uma quebra na fita dupla do DNA, o que poderia levar a soldas cromossômicas por fusão de seus respectivos telômeros. Além disso, a replicação do DNA (pela DNA polimerase ) não é perfeita em suas extremidades: o segmento replicado é geralmente mais curto que o original. A presença de telômeros, sem informação genética, evitaria a perda de dados. Essas sequências são repetidas várias centenas de vezes em cada cromossomo humano. Os telômeros são cobertos por proteínas, as “shelterins” .
A telomerase , enzimas especializadas em transcriptase inversa , garantem a síntese e o crescimento dos telômeros em humanos e na maioria das demais organizações. Essas enzimas são muito ativas, especialmente para células que se dividem muitas vezes (exemplo: células-tronco ).
As células somáticas de mamíferos (e outros) sem telomerase perdem gradualmente as sequências teloméricas como resultado de replicações incompletas. À medida que os telômeros dos mamíferos encurtam, as células eventualmente atingem seu limite replicativo e progridem para a senescência ou velhice. A senescência envolve as vias p53 e pRb e leva à interrupção da proliferação celular. A senescência pode desempenhar um papel importante na supressão do aparecimento do câncer, embora a herança de telômeros mais curtos provavelmente não proteja contra o câncer. Com telômeros muito encurtados, a proliferação celular é possível pela inativação das vias p53 e pRb. As células que entram em proliferação após a inativação das vias p53 e pRb sofrem uma "crise". Esta crise é caracterizada por grandes rearranjos cromossômicos e instabilidade do genoma. Quase todas as células não sobrevivem a isso.
Assim, em muitos tipos de células humanas, a replicação do DNA e a expressão do gene TERT, que codifica a transcriptase reversa da telomerase, são reprimidas, os telômeros dessas células, portanto, encurtam gradualmente a cada divisão: eles são considerados relógios biológicos . Ao contrário, em tecidos com intensa multiplicação celular, como células-tronco ou leucócitos, o gene TERT é expresso e o comprimento dos telômeros permanece constante.
Em humanos, a sequência repetitiva de telômeros é TTAGGG, ao longo de um comprimento de 3 a 20 quilobases . Um adicional de 100 a 300 kilobases de repetição conecta o telômero ao resto do cromossomo. Essas repetições variam de espécie para espécie, mas contêm muitas bases de guanina - citosina .
A telomerase é uma enzima natural que promove o alongamento dos telômeros. Ela é ativa nas células-tronco , nas células germinativas , nos folículos capilares , em 90% das células cancerosas, mas sua expressão é baixa ou ausente nas células somáticas (células não pertencentes à linha germinativa, ou seja, a grande maioria das células em células multicelulares organismos). A telomerase funciona adicionando bases às extremidades dos telômeros. As células com atividade telomerase suficiente são consideradas imortais, pois podem se dividir além do limite de Hayflick sem entrar em senescência ou apoptose . Por esse motivo, a telomerase é considerada um alvo potencial para drogas anticâncer.
Estudos usando camundongos knockout mostraram que os telômeros podem limitar o crescimento do tumor no câncer e promover a tumorigênese, dependendo do tipo de célula e do fundo genômico.
A telomerase é um “complexo de ribonucleoproteína” feito de um componente de proteína e uma sequência de primer de RNA que protege as extremidades dos cromossomos contra a ação de enzimas que, de outra forma, os degradariam. Telômeros e telomerase são necessários para a replicação do DNA.
Em algumas células o comprimento dos telômeros permanece constante sem que a telomerase seja expressa, neste caso o processo de manutenção dos telômeros envolve a ação de uma maquinaria celular chamada "ALT" para " Alongamento alternativo de telômeros ". Este sistema usa recombinação homóloga para isso .
Na maioria dos eucariotos multicelulares, as telomerases são ativas apenas nas células germinativas . O encurtamento progressivo dos telômeros das células somáticas é uma possível causa da senescência e favorece o desenvolvimento do câncer .
Quando o telômero fica muito curto, ele não desempenha mais sua função protetora: a parte enrolada se desenrola. A célula interpretará isso como uma corrupção de seu DNA, entrará em senescência e interromperá seu crescimento. Esses telômeros muito encurtados também podem causar a fusão de dois cromossomos. Como essas alterações não podem ser reparadas nas células somáticas comuns, elas podem causar apoptose .
Várias doenças do envelhecimento (incluindo a progéria , caracterizada pelo envelhecimento precoce) são causadas por encurtamento telomérico excessivo. Os órgãos se deterioram ainda mais à medida que suas células constituintes morrem ou entram em senescência.
Um encurtamento maior dos telômeros seria um marcador de risco de doença cardiovascular em homens de meia-idade. Um estudo com 143 indivíduos com mais de 60 anos mostrou um risco 3,38 vezes maior de morte por doença cardiovascular e 8,54 vezes maior por infecção quando os telômeros são mais curtos.
A ativação (ou reativação) da telomerase pode ser o mecanismo de ação de certos compostos psicofarmaceuticamente ativos
Um estudo dinamarquês com quase 65.000 pessoas acompanhadas por 7 anos mostrou que a redução do tamanho dos telômeros estava associada a todos os seguintes fatores: idade, sexo masculino, índice de massa corporal , pressão sistólica , fumo e fumo . Álcool , tempo de inatividade física, colesterol , fatores ambientais, estresse, certas doenças (por exemplo, câncer) ...
Sexo: o tamanho do telômero diminui mais rápido nos homens do que nas mulheresAs taxas de encurtamento dos telômeros são diferentes entre homens e mulheres. De fato, um estudo mostrou que em um grupo de homens e mulheres de 48 anos, havia uma diferença significativa no comprimento dos telômeros de cerca de 320 bp (o que equivale a cerca de 8 a 10 anos de diferença!). O encurtamento dos telômeros é mais rápido nos homens do que nas mulheres. Como o comprimento dos telômeros está associado à idade biológica e ao envelhecimento, essa diferença na velocidade de encurtamento é o fator que explica que a expectativa de vida é, em média, mais longa nas mulheres do que nos homens: as mulheres envelhecem um pouco mais lentamente do que os homens e, portanto, vivem de 5 a 8 anos anos a mais, em média, do que os homens).
Os telômeros são essenciais para manter a integridade genômica. Estudos mostram que a disfunção ou encurtamento do telômero é comumente adquirido durante o processo de desenvolvimento do tumor cancerígeno
O cancer
Telômeros curtos podem levar à instabilidade genômica, perda de cromossomos e à formação de translocações não recíprocas . Foi observado que os telômeros das células tumorais e das lesões precursoras do tumor são significativamente mais curtos do que os telômeros dos tecidos normais circundantes. Um tamanho reduzido dos telômeros está associado a uma maior mortalidade, especialmente no câncer.
Estudos observacionais revelaram telômeros encurtados em muitos cânceres, incluindo cânceres que afetam o pâncreas, ossos, próstata, bexiga, pulmões, rins e cabeça e pescoço. Além disso, descobriu-se que pessoas com muitos tipos de câncer tinham telômeros de leucócitos mais curtos do que os controles saudáveis. Metanálises recentes sugerem um risco de câncer 1,4 a 3,0 vezes maior em pacientes com telômeros mais curtos do que em pacientes com telômeros mais longos. No entanto, o risco aumentado varia com a idade, sexo, tipo de tumor e diferenças de estilo de vida (fatores ambientais).
Certos fatores de estilo de vida associados a um risco aumentado de desenvolver câncer também foram associados a telômeros encurtados. Esses fatores incluem estresse, tabagismo, sedentarismo e uma dieta rica em açúcares refinados. A dieta e a atividade física influenciam a inflamação e o estresse oxidativo. Acredita-se que esses fatores influenciem a conservação dos telômeros. O estresse psicológico também está relacionado ao envelhecimento celular acelerado, incluindo uma diminuição na atividade da telomerase e telômeros curtos. Foi sugerido que uma combinação de modificações no estilo de vida, incluindo dieta saudável, exercícios e redução do estresse, tem o potencial de aumentar o comprimento dos telômeros, reverter o envelhecimento celular e reduzir o risco de doenças associadas ao envelhecimento. Em um ensaio clínico recente com pacientes com câncer de próstata em estágio inicial, mudanças completas no estilo de vida resultaram em um aumento de curto prazo na atividade da telomerase e uma mudança de longo prazo no comprimento dos telômeros. Modificações no estilo de vida têm o potencial de regular naturalmente a manutenção dos telômeros sem promover a tumorigênese.
As células cancerosas freqüentemente desenvolvem um mecanismo para manter seu DNA telomérico para continuar a se dividir indefinidamente (imortalização). Este mecanismo de alongamento ou manutenção do telômero é uma das etapas principais na imortalização celular e pode ser usado como um marcador no diagnóstico. A telomerase é um complexo enzimático responsável pelo alongamento dos telômeros pela adição de sequências repetidas de telômeros às extremidades dos cromossomos. A telomerase é ativada em cerca de 80% dos tumores. A maioria dos cânceres produz telomerase, mas geralmente em um estágio tardio, com a carcinogênese começando com erosão severa dos telômeros. No entanto, uma fração significativa das células cancerosas utiliza o alongamento alternativo dos telômeros (ALT), uma via não conservadora de alongamento dos telômeros que envolve a transferência de repetições tandem dos telômeros entre as cromátides irmãs.
Câncer de mamaEm uma mama feminina saudável, certas células chamadas progenitoras luminais que revestem os dutos de leite têm um alto potencial de proliferação e diferenciação e a maioria delas tem telômeros criticamente curtos com focos de dano ao DNA. Acredita-se que essas células sejam possíveis loci celulares de origem dos cânceres de mama que envolvem a desregulação dos telômeros. Além disso, a atividade da telomerase é incomumente alta nessas células quando isoladas de mulheres jovens, mas essa atividade diminui com a idade.
Essas mutações são encontradas em algumas doenças. É o caso da disceratose congênita associando anemia central (por ausência de formação de hemácias na medula), anormalidades nas mucosas da boca, unhas e pele.
Uma mutação também é encontrada em pouco menos de 10% da fibrose pulmonar idiopática .
Uma vez que telômeros mais curtos são considerados por alguns como a causa do envelhecimento , isso levanta a questão de por que telômeros mais longos não foram selecionados para tirar vantagem desses efeitos protetores. Uma possível explicação sugere que herdar telômeros mais longos causaria um aumento nas taxas de câncer. Além disso, uma análise da literatura científica destaca o fato de que a mortalidade por câncer é mais alta após o período reprodutivo e, portanto, apenas fracamente sujeita à seleção natural. Outra explicação para a não seleção de telômeros mais longos é que os efeitos da proliferação celular devido a telômeros mais longos levariam ao aumento do gasto de energia. Em ambientes com limitação de energia, telômeros mais curtos podem ser um mecanismo de economia de energia.