A deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT) é uma doença genética mais comum. A maioria das pessoas carrega duas cópias do gene M selvagem ( SERPINA1 ) que codifica AAT. Essas pessoas têm níveis normais de proteína. 95% para os casos graves são portadores de uma mutação que leva à substituição do ácido glutâmico na posição 342 por lisina (alelo Z). As formas atenuadas são consequência de outra mutação: o ácido glutâmico em 264 é substituído por valina (alelo S). Na Península Ibérica, 1 em cada 4 pessoas é portadora desta mutação. Muitas outras mutações, infinitamente mais raras, foram descritas. A doença causa o acúmulo de ATT nos hepatócitose não pode ser excretado. Isso aumenta o risco de desenvolver enfisema panlobular e, em alguns casos, doença hepática .
A doença parece ser amplamente subdiagnosticada.
Os descendentes de europeus do norte têm maior risco de transmitir a doença. Quatro por cento carregam o alelo PiZZ ( homozigoto ) . A incidência da doença é de aproximadamente 1 em 5.000.
O tabagismo , o fato de ser menino ou ser asmático, parecem aumentar o risco de lesões pulmonares.
Consulte o artigo alfa-1-antitripsina para uma discussão sobre os vários genótipos e fenótipos associados à deficiência de AAT.
A alfa-1-antitripsina é uma glicoproteína da família das serpinas , armazenada e secretada pelo fígado durante a inflamação. É um inibidor de serina proteases (como tripsina, quimiotripsina, trombina, plasmina, lipases, elastase). Portanto, protege os tecidos contra enzimas produzidas por células inflamatórias, principalmente a elastase . É encontrada no sangue humano em níveis de 0,9-1,75 gramas / litro, com meia-vida de 3-5 dias.
O ATT mutante está mal dobrado. Ele se acumula nos hepatócitos e forma inclusões visíveis ao microscópio após a coloração com PAS ( Periodic Acid Schiff ). este ATT anormal causa um estresse proteotóxico que explica a doença hepática. Essa deficiência de ATT leva ao excesso de elastase de neutrófilos, que leva à produção de mucina e à secreção de outras citocinas da inflamação. A ATT não é apenas uma antiprotease, mas também um poderoso agente antiinflamatório. Regula a quimiotaxia de neutrófilos polinucleares , sua degranulação, autoimunidade e apoptose sob a ação da interleucina-8 , leucotrienos B4 (LTB4) e alfa-TNF .
A ATT é inativada por um processo de oxidação, clivagem proteolítica e polimerização. Em última análise, essa deficiência de ATT leva a um aumento na elastase de neutrófilos e sua atividade proteolítica não é mais contrabalançada. Isso resulta em dano estrutural, aumento da suscetibilidade à infecção seguido de dano ao tecido e, finalmente, enfisema . LBT1 também chamado de receptor 1 leucotrieno B4 (en) , o receptor da interleucina-8 (CXC CXCR1), o receptor EGF, o peptídeo antimicrobiano catelicidina (en) , a metaloproteinase da matriz , os derivados reativos do oxigênio , ADAM17 (en) ADAM 17, o receptor do tipo Toll será impactado.
Os neutrófilos polimorfonucleares que circulam no sangue podem liberar inadvertidamente alguma elastase. É importante inibir sua atividade, que é a função normal das alfa-1-antitripsinas.
A deficiência de Α 1 -antitripsina foi associada a muitas doenças:
Também há mais diabetes , hipertensão e insuficiência renal .
As formas heterozigóticas da doença têm mais DPOC, cálculos biliares.
A maioria dos pacientes é assintomática. A doença pode causar sintomas:
Essas manifestações não muito específicas significam que o diagnóstico costuma ser tardio.
Mais raramente, a doença pode se manifestar como lesão cutânea semelhante à vasculite necrosante.
Isso pode ser feito medindo a alfa 1-antitripsina no sangue: ela é colapsada na forma homozigótica, mas pode ser visivelmente normal em heterozigotos. Esta análise pode ser opcionalmente complementada pela fenotipagem da proteína, que pode apontar para certas variantes genéticas.
A análise genética por kits comerciais permite distinguir as duas variantes principais ( PI * S e PI * Z ).
Também pode ser feito por meio de uma biópsia para avaliar a gravidade do dano hepático. A biópsia hepática apresenta um risco extremamente baixo, mas potencialmente sério de efeitos colaterais , como sangramento. Portanto, é reservado para pacientes com problemas hepáticos contínuos.
A gestão do déficit foi objeto de recomendações publicadas em 2003 pela American Thoracic Society e pela European Respiratory Society .
A deficiência de alfa 1-antitripsina não tem cura, mas é possível retardar a progressão da doença, graças a um estilo de vida saudável e à terapia de reposição.
Os tratamentos são mais ou menos eficazes dependendo do grau de importância da doença. Em uma taxa baixa, apenas um estilo de vida saudável é necessário. Não há nada específico sobre o tratamento do enfisema: broncodilatadores e corticosteróides .
Não fumar ativa ou passivamente é uma forma bastante eficaz de retardar a progressão da doença.
A vacinação contra várias doenças que afetam o fígado ou os pulmões, como hepatite A e B, gripe, pneumonia, é recomendada.
Em 1970, foi descoberto que a elastase protease pode causar enfisemas em animais de laboratório. Temos a primeira descrição da elastase no neutrófilo humano, com modificações idênticas às observadas em animais. A elastase de neutrófilos humanos é inibida pela alfa-1-antitripsina. O fígado também foi considerado um alvo, assim como os pulmões. Em 1990, entendeu-se que a deficiência de alfa-1-antitripsina plasmática era na verdade um defeito na estrutura terciária da proteína com polimerização no fígado. Essa polimerização faz com que a proteína se acumule e parecia, se não ser a causa, pelo menos contribuir para a doença hepática.
Uma equipe do NIH observa que um aumento na alfa-1-antitripsina plasmática melhoraria a condição de pacientes que sofrem de doenças pulmonares. Eles desenvolveram um processo para purificar essa proteína do plasma humano. A técnica de purificação foi fornecida a fabricantes de fracionamento de plasma. O FDA aprovou a comercialização de uma preparação extrativa com base na eficácia bioquímica e tolerância aceitável. Ao mesmo tempo, o NIH uniu forças para estabelecer um registro de pacientes que sofrem de deficiência de alfa-1-antitripsina. 1129 pacientes foram incluídos neste seguimento, que durou cinco anos, durante o qual a função pulmonar e a função hepática foram avaliadas. Este primeiro registro deu origem a inúmeras publicações.
Um primeiro medicamento recebeu um MA do FDA em 1987. Até 2003, esse medicamento era o único disponível para aumentar a concentração plasmática de alfa-1-antitripsina. A administração foi feita semanalmente e foi bem tolerada ao longo do tempo. Duas novas especialidades foram autorizadas em 2003 com base em eficácia bioquímica idêntica e boa tolerância. Em 2010, uma quarta especialidade foi autorizada na mesma base.
DCI | Nome da Especialidade | Laboratórios Farmacêuticos | Data de comercialização | |
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alfa-1-antitripsina | ALFALASTIN | BIOMEDICAMENTOS LFB | 28/09/2006 | |
alfa-1-antitripsina | RESPREEZA | BEHRING GMBH | 20/08/2015 | |
alfa-1-antitripsina | PROLASTIN-C | GRIFOLS DEUTSCHLAND GMBH | 23/08/2019 |
Depois de alguns ensaios clínicos preliminares, um grande estudo bem controlado e controlado por placebo não encontrou nenhum benefício terapêutico. O estudo EXACTLE usa tomografia de raios-X e exacerbação dos sintomas como um desfecho. Conclui com a melhora clínica dos pacientes tratados.
Outros caminhos estão sendo estudados para o tratamento da deficiência de alfa-1-antitripsina: um tratamento baseado em proteínas recombinantes, os inibidores da elastase de neutrófilos no tratamento oral estão na fase pré-clínica, os tratamentos hepáticos, incluindo a extinção do gene que causa a proteína, a estrutura terciária de a proteína, o uso da proteína chaperone .