Doença auto-imune

Doença auto-imune Data chave

Especialidade	Imunologia e reumatologia

Classificação e recursos externos

ICD - 10	D84.9 e M35.9
CIM - 9	279,4
OMIM	109100
DiseasesDB	28805
MedlinePlus	000816
Malha	D001327
Causas	Hipersensibilidade tipo 2 ( in )
Medicamento	Ciclosporina , azatioprina , dexametasona , prednisona e metilprednisolona

Aviso médico

Uma doença auto - imune resulta de uma anormalidade do sistema imunológico que o leva a atacar os componentes normais do organismo (o "eu", daí a raiz auto - para falar desse distúrbio da imunidade ).

Entre essas doenças podem ser citadas a esclerose múltipla , diabetes tipo 1 - anteriormente chamada de "diabetes juvenil" ou "diabetes insulino-dependente" -, lúpus , tireoidite autoimune, artrite reumatóide , síndrome de Goujerot. Sjögren , doença de Crohn ,  etc. Uma distinção clássica é feita entre doenças autoimunes específicas de órgãos, que afetam um determinado órgão (como doenças autoimunes da tireoide), e doenças autoimunes sistêmicas, como lúpus, que podem afetar vários órgãos. No início do XXI th  século no Ocidente, doenças auto-imunes, tornaram-se o 3 th  causa de mortalidade / morbilidade após o cancro e as doenças cardiovasculares e em aproximadamente as mesmas proporções.

Mecanismos

O sistema imunológico é um conjunto de células e vias metabólicas que levam à eliminação de uma ampla variedade de patógenos. Este sistema é baseado na noção central do self em oposição ao não-self , bem como ao self modificado . Esta distinção é feita graças aos marcadores químicos do self (isto é, o reconhecimento de motivos antigênicos mais ou menos específicos), mas não é verdadeiramente inata: as células imunes ingênuas são primeiro sensibilizadas e selecionadas de acordo com sua reatividade para esses marcadores próprios . Isso explica em particular o fato de que indivíduos quiméricos não expressam necessariamente “mais” autoimunidade do que indivíduos monozigóticos .

Existe, portanto, uma autoimunidade latente em todos os vertebrados , que normalmente é inibida pelos mecanismos que regulam a maturação das células imunes.

Causas de distúrbios patológicos

Quando a autoimunidade não é suficientemente / adequadamente regulada, certas células imunológicas atacam patologicamente o organismo saudável; isso é chamado de doença auto-imune.

Sabemos ou suspeitamos de várias causas possíveis:

• predisposições genéticas  ;
• sequelas infecciosas  ; as vezes
• sequelas alérgicas  ; as vezes
• fatores ambientais difusos, incluindo:
  • falta de imunização por exposição a entidades não próprias (flora, patógenos, parasitas intestinais, etc.; por exemplo, pessoas não expostas a parasitas intestinais são mais propensas a desenvolver a doença de Crohn e crianças parasitadas por helmintos e cuja higiene é menos rigorosa são menos prováveis para desenvolver alergias),
  • desregulamentação por substâncias tóxicas inaladas, ingeridas ou adquiridas pela pele . A exposição crônica e / ou periodicamente intensa por inalação de pó de sílica (por exemplo, de serrar, lixar ou retificar cimento / concreto é uma causa reconhecida, confirmada pela ANSES em 2019),
• etc. (lista não exaustiva).

Prevalência e vulnerabilidade por sexo

Nos países industrializados, as doenças autoimunes afetam cerca de 8% da população, da qual 78% são mulheres. Uma alta prevalência de doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico (LES para falantes de inglês) é observada, esclerose múltipla (EM), cirrose biliar primária, artrite reumatoide (AR) e tireoidite de Hashimoto em particular) em mulheres. O curso de muitas doenças autoimunes, sua gravidade e seu prognóstico também variam de acordo com o gênero. Isso ainda não está claramente explicado, embora tenha sido comprovado que os níveis hormonais estão ligados à gravidade de certas doenças autoimunes, incluindo a esclerose múltipla .

Em humanos, e no modelo animal, o sistema hormonal parece ter grande importância em vários fenômenos relacionados a essas doenças; por exemplo, as doenças autoimunes são mais comuns em pessoas com distireoidismo do que na população em geral, o que pode sugerir mecanismos fisiopatológicos comuns e 'justifica o monitoramento de pacientes com distireoidismo autoimune e a realização de uma avaliação inicial e monitoramento regular da tireoide em pacientes com doença autoimune ” .

No laboratório, no modelo de camundongo , as mulheres também são mais afetadas do que os homens por doenças como lúpus eritematoso sistêmico espontâneo (camundongo das cepas (NZB × NZW) F1 e NZM.2328 ), encefalomielite alérgica experimental (EAE, para encefalomielite autoimune experimental ) em camundongos SJL, tireoidite, síndrome de Sjögren em camundongos da cepa MRL / Mp-lpr / lpr e para diabetes em camundongos NOD. Hormônios sexuais e / ou genética hereditária ligada ao sexo, portanto, parecem ser responsáveis ​​pelo aumento da suscetibilidade das mulheres a essas doenças autoimunes.

Em animais, certos estrogênios, progesterona e androgênios previnem ou atenuam os sinais clínicos de doenças autoimunes, enquanto a castração em machos os agrava.

Devido às suas propriedades imunológicas, promielinizantes, neurotróficas e neuroprotetoras de estrogênios , progestágenos e androgênios , a regulação hormonal poderia modular o curso de doenças como a esclerose múltipla (que é mais rara e tardia em humanos. Do que em mulheres, mas mais grave). Nas mulheres, a taxa de surtos dessa doença diminui no final da gravidez e , em seguida, progride após o parto, enquanto as secreções hormonais diminuem. Outras doenças autoimunes parecem ser capazes de responder a medicamentos do tipo hormonal. A influência dos desreguladores endócrinos pode ser um dos fatores explicativos para o aumento da recorrência de certas doenças autoimunes.

Por outro lado - em geral - as mulheres têm uma resposta imunológica diferente dos homens; eles respondem em particular à infecção , vacinação ou trauma com uma maior produção de anticorpos e uma produção aumentada de linfócitos T helper Th2 (resposta imune humoral predominante), enquanto uma resposta por linfócitos T helper Th1 e inflamação são geralmente mais graves em homens. Essa diferença na intensidade e na qualidade da resposta imune parece, pelo menos em parte, ser responsável pela maior vulnerabilidade das mulheres a um grande número de doenças autoimunes. Além da importância do sexo na resposta imune, às vezes a importância adicional do sexo nos órgãos-alvo dessas doenças autoimunes, como o SNC em MS (Cerghet et al. 2006; Spring et al. 2007).

Em ambos os sexos, as doenças autoimunes começam com uma fase aguda associada a uma resposta imune inflamatória e progridem para uma fase crônica associada à fibrose, mas existem diferenças marcantes por sexo:

• doenças autoimunes que são mais comuns em homens geralmente se manifestam clinicamente antes dos cinquenta anos. E eles são caracterizados por aguda da inflamação , o aparecimento de auto-anticorpos , e um Th1 tipo de resposta imune pró-inflamatória  ;
• doenças autoimunes que predominam em mulheres se manifestam com uma fase aguda ( por exemplo , doença de Graves , lúpus eritematoso sistêmico , são doenças conhecidas por serem patologias mediadas por anticorpos. aumento da incidência em mulheres parece ser clinicamente ativo após os 50 anos de idade e associado a doenças crônicas, fibrótica e “doença mediada por Th2”. Th17 aumenta a inflamação dos neutrófilos e a fibrose crônica.

O sexo do sujeito é, portanto, um fator a ser considerado particularmente importante nos estudos de autoimunidade, no que diz respeito aos processos fisiopatológicos do sistema imunológico e dos órgãos-alvo em questão.

Epidemiologia

Os autoanticorpos são anticorpos (Ab) dirigidos contra as partes do corpo que os fabricaram; seu número é alto.

Alguns desses autoanticorpos são mais comumente encontrados em certas doenças chamadas doenças autoimunes.

Essas doenças são:

• Anemia Autoimune hemolítica;
• Anemia de Biermer ( anemia perniciosa ): Fator anti-intrínseco, anticorpo anti-células parietais;
• Colangite esclerosante primária  : Anticorpo anti-citoplasma polinuclear neutrofílico  ;
• Dermatite herpetiforme  : Anti-gliadin Ab, Anti-endomysium Ab;
• Diabetes mellitus tipo 1  : células antibetas do pâncreas;
• Epidermólise bolhosa adquirida  : Ab anticolágeno VII;
• Hipotireoidismo  : Anti-tireoperoxidase Ab;
• Lúpus eritematoso  : Anti-DNA Ab, Anti-Sm Ab;
• Doença celíaca  : Anti-endomysium Ab, Anti-gliadin Ab, Anti-transglutaminase Ab;
• Doença de Berger  : Anticorpo anti-glomérulo renal;
• Doença de Graves  : anticorpos anti-receptor de TSH;
• Doença de Crohn  : Anti- Saccharomyces cerevisiae  ;
• Miastenia gravis  : Ab anti-receptor de acetilcolina (Ab anti-RACh);
• Penfigóide bolhoso  : Ab glicoproteína anti-integrina  ;
• Pênfigo profundo  : Anti-desmoglein Ab;
• Polimiosite  : Ac anti-Jo 1, PL7, PL12, OJ, EJ;
• Púrpura Trombocitopênica Idiopática  : Anticorpo antiplaquetário.
• Colite ulcerativa  : anticorpos anti-neutrofílicos anticitoplasmáticos
• Síndrome CREST (O termo CREST tende a desaparecer, atualmente estamos falando de esclerodermia limitada): Anticorpos anticentroméricos;
• Stiff Man Syndrome (ou Stiff Man's Disease)  : Anti-GAD 65 Ab e Anti-GABA Ab;
• Esclerodermia sistêmica  : Anti-Scl 70 Ab;
• Síndrome miastênica de Lambert-Eaton  : ácidos anti-canal de cálcio dependentes de voltagem (anticorpos anti-VGCC);
• Síndrome de Goujerot-Sjögren  : Anti-SSA Ab, anti-SSB Ab. ;
• Tireoidite de Hashimoto  : Anti-tireoglobulina Ab, Anti-tireoperoxidase Ab;

Condições suspeitas

As doenças suspeitas de serem autoimunes são:

• A síndrome de Clarkson  ;
• A síndrome de Guillain-Barre  ;
• A esclerose múltipla  ;
• A neurite óptica  ;
• A psoríase  ;
• A artrite reumatóide  ;
• A espondilite anquilosante  ;
• A anemia aplástica  ;
• A síndrome de Reiter  ;
• A cirrose biliar primária  ;
• A síndrome do anticorpo antifosfolipídeo  ;
• A síndrome de Opsoclonus Myoclonus  ;
• A arterite temporal (arterite de células gigantes);
• A encefalomielite disseminada aguda  ;
• A síndrome de Goodpasture  ;
• A granulomatose de Wegener  ;
• A síndrome de Churg-Strauss  ;
• O pênfigo vulgar  ;
• A epidermólise bolhosa  ;
• A síndrome nefrótica  ;
• A doença de Peyronie  ;
• A narcolepsia  ;

Doenças de natureza total ou parcialmente autoimune

• A cistite intersticial  ;
• A neuromiotonia  ;
• A esclerodermia  ;
• O vitiligo  ;
• A vulvodínia  ;
• A doença de Behçet  ;
• A doença de Lyme  ;
• Na síndrome do pulmão retraído  ;
• A doença de Meniere  ;
• A síndrome benigna da fasciculação .

• Hidradenite supurativa ou doença de Verneuil

Terapêutico

Até o momento, não há cura . Existem vários tratamentos “suspensivos” que limitam a expressão dos sintomas mas que têm os seus limites devido à sua toxicidade para o sistema imunitário e para certas células.

Novos tratamentos estão sendo considerados para bloquear o próprio efetor. Freqüentemente, são os mesmos medicamentos usados ​​para prevenir a rejeição do transplante de órgãos.

As principais moléculas utilizadas visam suprimir a ativação de células problemáticas e / ou matá-las; Esses são ;

• os glicocorticóides (tratamento 1 r  linha e o mais antigo). Não é muito direcionado: a droga, também chamada de antiinflamatório, retarda todas as respostas imunológicas, ao afetar a proliferação dos linfócitos T ou B em doses normais e pode até matá-los em altas doses; a droga é usada aqui para inibir a produção de citocinas. Os efeitos colaterais dos corticosteroides são numerosos, levando os pesquisadores a encontrar novas moléculas imunossupressoras, incluindo:
• a ciclofosfamida (que mata as células em processo de divisão e que atua nos menores linfócitos B e T);
• a azatioprina  ;
• o ácido micofenólico  ;
• moléculas que atuam no estágio de ativação (antes, inibindo a calcineurina quando os antígenos são reconhecidos); eles estão em uso desde o início dos anos 1980  ; têm a vantagem de não matar células e de ter efeitos mais reversíveis, mas a desvantagem de serem menos eficazes em pacientes que já apresentam doença autoimune avançada; o tratamento deve ser precoce (ex: Tacrolimus ...);
• inibidores da via M-Tor 1 (por exemplo: Sirolimus ) que têm um efeito antiproliferativo sobre os linfócitos T em particular.
• inibidores de proteassoma (por exemplo: Bortsomib ); ativo apenas contra linfócitos B e células plasmáticas (originalmente criados para tratar câncer de células plasmáticas);
• anticorpos (principalmente monoclonais, mas também policlonais), na forma de “soros anti-linfocíticos” , mas matam todos os linfócitos, inclusive aqueles que não estão envolvidos na autoimunidade;
• do anticorpo  ; estes são, por exemplo, Alemtuzumab que tem como alvo a molécula CD52 para destruir os linfócitos T. Os anticorpos que têm como alvo a molécula CD20 também são usados ​​para destruir os linfócitos B, ou o anti-IL2R contra linfócitos T ativados (destinados a tratar transplantes de órgãos), ou anticorpos que têm como alvo a citocina TNF (útil para certas doenças de Crohn ou artrite reumatóide), anticorpos direcionados a citocinas, tais como IL17 (interleucina 17), ou IL23, ou IL6R e / ou seu receptor. Também usamos um anticorpo que visa CTLA4 Ig (limitar as moléculas reguladoras CD80 e CD 86 envolvidas em certos fenômenos autoimunes).

A pesquisa visa utilizar anticorpos que atinjam melhor seus alvos (linfócitos T e / ou B), o que possibilitaria tratar certas doenças autoimunes com menor toxicidade para o paciente.

Os efeitos iatrogênicos (secundários) ligados à toxicidade de drogas são um grande problema no tratamento de doenças autoimunes, porque são, por exemplo, uma fonte de hipertensão , do risco de câncer (se tratamento de longo prazo); a imunossupressão facilita infecções virais , redução da produção de células sanguíneas e neurotoxicidade.

Avenidas de pesquisa, prospectivas

4 abordagens estão emergindo no início do XXI th  século:

1. O primeiro visa neutralizar células efetoras como TH17 (que produz IL17) que parecem estar envolvidas e encontradas em lesões de artrite reumatoide , síndrome de Sjögren (ou síndrome de Gougerot-Sjögren ), placas de esclerose ou doença de Crohn . Melhor ainda seria converter células efetoras em células normais, o que parece possível com base em alguns dados experimentais no modelo animal;
2. Uma segunda abordagem consiste em tentar modular a apresentação dos antígenos;
3. A terceira abordagem visa inibir os efeitos dos interferons;
4. A quarta via visa induzir e amplificar (o número e / ou função) de linfócitos T reguladores; no modelo de camundongo em laboratório, foi mostrado em 2015 que no mesmo organismo doente (incluindo no pico da doença), certos TH17s podem ser considerados efetores patogênicos e responsáveis ​​pela doença, enquanto outros são não patogênicos e até regulamentar.

Notas e referências

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Veja também

Artigos relacionados

• Sistema imunológico
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Videografia

• Alain Fischer (2016), Como tratar doenças autoimunes? , Curso / conferência de31 de maio de 2016 15h 16h30 Palestra Anfiteatro Guillaume Budé - Marcelin Berthelot