Morfina | ||
Estrutura 2D de morfina e animação 3D | ||
Identificação | ||
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DCI | Morfina | |
Nome IUPAC | 17-metil-7,8-didesidro-4,5α-epoximorfina-3,6α-diol | |
N o CAS |
(sulfato de morfina) |
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N o ECHA | 100.000.291 | |
N o EC | 200-320-2 | |
N o RTECS | QC8760000 (penta hidrato de sulfato ) | |
Código ATC | N02 | |
DrugBank | DB00295 | |
PubChem | 5288826 | |
ChEBI | 17303 | |
SORRISOS |
[H] [C @] 12C = C [C @ H] (O) [C @@ H] 3Oc4c (O) ccc5C [C @ H] 1N (C) CC [C @@] 23c45 , |
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InChI |
InChI: InChI = 1 / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 ( 15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11 +, 13-, 16-, 17- / m0 / s1 Std. InChI: InChI = 1S / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 ( 15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11 +, 13-, 16-, 17- / m0 / s1 Std. InChIKey: BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N |
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Aparência | Pó branco • Solução límpida | |
Propriedades quimicas | ||
Fórmula |
C 17 H 19 N O 3 [Isômeros] |
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Massa molar | 285,3377 ± 0,016 g / mol C 71,56%, H 6,71%, N 4,91%, O 16,82%, |
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pKa | 7,9 | |
Propriedades físicas | ||
Fusão T ° | 195 a 200 ° C | |
T ° fervendo | 254 ° C | |
Solubilidade | 0,15 g L -1 em água a 20 ° C | |
Massa volumica | 1,31 g cm -3 | |
Precauções | ||
SGH | ||
Aviso H302, H302 : Nocivo por ingestão |
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Dados farmacocinéticos | ||
Biodisponibilidade | Oral: ~ 30% Subcutâneo: ~ 50% |
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Ligação proteica | 30–40% | |
Metabolismo | Hepático (90%) | |
Meia-vida de eliminação. | 2 a 3 horas (metabólito ativo de 3 a 6 horas) | |
Excreção | ||
Considerações terapêuticas | ||
Aula terapêutica | Opioide analgésico • Incrível | |
Via de administração | Oral, subcut., IV, IM, epidural, intratecal |
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Gravidez | Utilizável, sob certas condições |
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Condução de carro | Perigoso | |
Precauções | Depressor respiratório | |
Antídoto | Naloxone | |
Caráter psicotrópico | ||
Categoria | Depressivo opioide | |
Forma de consumir |
Ingestão, insuflação ( cheirar ), inalação (fumaça), injeção |
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Risco de dependência | Muito alto (físico e mental) em caso de uso não terapêutico | |
Unidades de SI e STP, salvo indicação em contrário. | ||
A morfina (grego Μορφεύς , Morpheus , o deus grego do sono e dos sonhos) é o principal alcalóide do ópio , o látex da papoula do ópio ( Papaver somniferum ). É uma molécula complexa utilizada na medicina como analgésico (medicamento no combate à dor) e como medicamento pela sua ação eufórica .
Ópio é utilizada medicinalmente para a III th milénio aC. AD em várias culturas e foi um dos pilares da farmacopéia tradicional, mas a morfina é, no entanto, descoberta e isolada em 1804 ; sua natureza química e uso farmacêutico foram estabelecidos nos anos seguintes pelo alemão Friedrich Wilhelm Sertürner , revolucionando a analgesia na medicina.
É o analgésico de referência, um dos mais eficazes e um dos mais usados no mundo, contra o qual se compara a eficácia de outros analgésicos. Presente na forma oral de liberação prolongada ou imediata ou em solução para injeção subcutânea ou intravenosa, ainda ocupa um lugar de destaque no arsenal terapêutico contra dores intensas ou rebeldes, em particular de origem cancerosa.
Sua farmacologia é uma das mais conhecidas e exploradas, e grande parte da ampla variedade de seus efeitos está bem documentada. Atua ativando os receptores opiáceos (receptor µ). Induz analgesia profunda e depressão respiratória que pode levar à morte por asfixia. Um estado de euforia às vezes intenso é causado pela morfina, que promove seu abuso.
Seu uso prolongado provoca o aparecimento de vícios : as doses de morfina necessárias para igualar os efeitos da primeira ingestão podem aumentar enormemente (por exemplo, é possível passar de 5 mg de morfina a 20 mg durante o uso prolongado para sentir os mesmos efeitos que inicialmente), este aumento então intensifica significativamente fora de um uso médico os riscos de overdose e depressões respiratórias que podem levar à morte, bem como um vício associado a uma síndrome de abstinência cuja gravidade depende da duração do uso e as doses absorvidas.
A morfina é, portanto, classificada como um narcótico na maioria dos países do mundo.
Da morfina foram derivados muitos compostos de ação semelhante, como a heroína , vários outros foram sintetizados a partir da thebaine (outro alcalóide do ópio), como oxicodona , buprenorfina e hidromorfona . Além disso, outras moléculas estruturalmente diferentes, como fentanil , metadona ou tramadol, têm atividades analgésicas comparáveis, ligando-se aos mesmos receptores e, portanto, são agrupadas na família dos narcóticos . Enquanto as substâncias derivadas do ópio são chamadas de opiáceos, as substâncias que compartilham efeitos semelhantes aos da morfina e que se fixam nos mesmos alvos no cérebro são chamadas de opioides.
A morfina está presente principalmente no látex da papoula adormecida ( Papaver somniferum ), mas também em outras espécies do gênero Papaver , como Papaver dubium (papoula duvidosa) e Papaver argemone .
O ópio cru, dependendo da variedade e da fonte, contém entre 4 e 21% de morfina. O ópio oficinal, de qualidade farmacêutica padronizada, deve titular 10% da morfina.
A morfina e outros alcalóides do ópio são sintetizados na planta da papoula no nível das células lactíferas nos bulbos a partir da tirosina , um aminoácido comum na natureza, que é convertido em reticulina e depois em salutaridina.
A produção de látex atinge o máximo alguns dias após a queda das pétalas e é colhido nessa época. O látex é então deixado para secar, usado como está ou purificado para fumar ou extrair morfina, codeína ou tebaína.
A extração pode ser feita por diferentes métodos, a maioria dos quais utiliza a ação da cal ou do cloreto de cálcio, antes de ser precipitada pela ação do cloreto de amônio ou do ácido clorídrico para precipitar a morfina na forma de sal clorídrico (cloridrato de morfina). A morfina também pode ser encontrada na tebína, durante os processos industriais.
Estes métodos são praticados industrialmente ou por laboratórios clandestinos com vista à preparação da heroína por acetilação da morfina.
A França e a Austrália são os principais produtores legais de morfina.
Conhecida como uma das primeiras histórias das drogas, diferentes fontes históricas atestam o uso da papoula pelos sumérios , egípcios , gregos , romanos e muitos povos da antiguidade , principalmente por suas propriedades sedativas e analgésicas . Plínio, o Velho mencionou em sua História Natural , e descreve o uso e efeitos, e da famosa Galen já usa o II º século . Ocupando um lugar de destaque na farmacopéia europeia durante a Idade Média e o Renascimento , cultivada no jardim dos mosteiros como planta oficial , é selecionada: a hipotética papoula original papaver setigerum tornou-se a cultivar que conhecemos hoje, papaver somniferum . Na verdade, não há nenhum espécime conhecido de papoula na natureza.
Já em 1688, Daniel Ludwig, médico do duque de Saxe-Gotha, referiu-se à morfina em seu “ensaio de farmácia” sob o termo “magistério do ópio”. Ele extrai a morfina por extração ácido-base seguida de precipitação. A morfina não foi realmente descoberta, entretanto, até 1804. A morfina e seus sais ( Codex de 1866) tornou-se o analgésico por excelência para síndromes dolorosas, agudas ou crônicas.
A morfina foi descoberta simultaneamente em 1804 por Armand Seguin e Bernard Courtois , bem como por Jean-François Derosne ("sal de Derosne"), mas é para Friedrich Wilhelm Sertürner, um jovem farmacêutico de Eimbeck, perto de Hanover , que ela merecia.
Friedrich Sertüner publicou em 1805 um estudo preliminar no Journal der Pharmacie por Johann Trommsdorff e, em 1806, o artigo final em que especificou que só tomara conhecimento das descobertas de Derosne após ter chegado às suas próprias conclusões. Em 1811, ele publicou vários artigos no Journal der Pharmacie, de Johann Trommsdorff, onde afirmou claramente a qualidade alcalina do principium somniferum . Em 1815, ele identificou vários componentes.
É finalmente um artigo publicado em 1817 em Annalen der Physik por GIlbert que dá a conhecer o seu trabalho sobre a substância que Sertürner agora denomina “ Morphium ” em referência a Morpheus, e sobre o outro componente que isola do ópio: “ácido mecônico”.
Gay-Lussac mandou traduzir este artigo e publicá-lo imediatamente nos prestigiosos Annales de Chimie . Foi ele quem introduziu o termo " Morfina ". No prefácio que acrescentou a esta tradução, Gay-Lussac deu início a um sistema de padronização da nomenclatura da química orgânica que teve como ilustração o surgimento do termo “morfina”. Gay-Lussac pediu a Robiquet para verificar os resultados de Sertrüner: "O sal de Derosne" revelou ser uma substância diferente da morfina. Robiquet chamou a substância purificada resultante dos sais de Derosne de “narcotina” (embora esses sais fossem desprovidos de propriedade narcótica).
A disputa sobre a prioridade da descoberta da morfina foi resolvida em 1831, quando Sertürner recebeu o prêmio Montyon do Institut de France .
Preparada pela combinação com ácidos, a morfina formou diferentes sais: acetato de morfina, sulfato de morfina e cloridrato.
A descoberta da morfina e de outros alcalóides é um ponto crucial no desenvolvimento da química orgânica da história.
Em 1818, Magendie divulgou que havia conseguido aliviar o sofrimento de uma mulher. Ele então usa morfina em vez de ópio na prática clínica com prescrição oral como sedativo e analgésico. Foi em 1819 que uma preparação bebível de acetato de morfina apareceu em um formulário de receita para os hospitais de Paris pela primeira vez, mas somente em 1822 que a publicação de seu formulário tornou a morfina conhecida pelo mundo médico. Caracteriza seu uso na forma de sulfato e acetato. A entrada da morfina é então feita na terapia graças a preparações de sais de morfina à base de acetato de morfina que Magendie chamou de "gotas calmantes" .
Em 1828, Bally, com base em um estudo de mais de 700 pacientes, esclareceu os efeitos da morfina; ele publica suas Observações sobre os efeitos terapêuticos da morfina ou da narceína ; em 1823, Bally estudava os efeitos do acetato de morfina com a exclusão de todos os outros sais.
Em 1831, William Grégory, em Edimburgo , deu a conhecer um processo de obtenção do cloridrato de morfina a um custo comparável ao do Laudano e muito puro. Este produto foi comercializado já em 1833.
Em 1832, examinando o processo de Gregory, Robiquet descobriu outra substância ativa do ópio, a codeína .
O galênico era então muitas vezes limitado a formulações orais , principalmente soluções ou xaropes
O uso da via endérmica, que consistia em depositar pó sobre uma porção da pele exposta por uma bolha, martelo do prefeito ou por cantáridas , era então marginal e estudada para o tratamento do reumatismo; em 1837, Lafargue, usando uma lanceta, fez uma inoculação subcutânea conhecida como "vacinação com morfina" .
A morfina vai ao encontro da invenção da seringa hipodérmica com agulha oca do ortopedista Lyonnais Charles Pravaz em 1850 destinada inicialmente à injeção de ferro coagulante no tratamento de aneurismas . No entanto, foi o médico escocês Alexander Wood quem primeiro aplicou a injeção subcutânea de morfina; depois, numa série de observações que publicou em 1855, notou a eficácia das injeções praticadas, em particular as que continham cloridrato de morfina, contra a nevralgia.
As formas galênicas de injeção intravenosa de morfina em humanos não estarão disponíveis até o século XX, especialmente em combinação com a escopolamina .
A aparência da forma injetável, especialmente no campo de batalha ( Guerra Civil no Estados Unidos , Guerra da Crimeia , Austro-Prussiana , a guerra franco-prussiana de 1870 na Europa , etc. ) revolucionou o tratamento de feridas, e cirurgia, especialmente no caso de amputações que torna mais toleráveis para o paciente.
É neste contexto de utilização na medicina militar que surge o que se denomina então “doença do soldado”, depois “morfina” e por último “vício em morfina”.
Durante a guerra de 1870, a morfina foi distribuída sem restrição aos feridos; também é distribuído a combatentes sãos, aos quais dá coragem para ir para a frente. As primeiras descrições do vício da morfina apareceram em 1871 , especialmente porque ela estava disponível sem receita em muitas preparações farmacêuticas artesanais para tratar as mais diversas doenças. O ópio era, entretanto, muito mais amplamente usado.
Em 1877 , o D r Levinstein e o farmacologista Louis Lewin introduzem o conceito de mania após a psiquiatria , nascente, e descrevem pela primeira vez o que chamamos de " vício " de marca para o público de morfina nesta imagem pejorativa. Seu preço menos acessível que faz com que o álcool um produto em voga entre a aristocracia até o início do XX th número de personagens conhecidos do século são conhecidos por sua morphinomania: Baudelaire , John Pemberton , Bela Lugosi , Hermann Göring , Otto von Bismarck , Alphonse Daudet , Jules Verne na sequência de uma bala no pé, Édith Piaf , etc. No final do XIX ° século, a morfina é um dos mais populares drogas de todos os tempos e um dos mais eficazes.
A morfinomania é, então, muito difundida nas camadas ricas e os métodos de desintoxicação ou abstinência são múltiplos, com abuso. Os protocolos de desmame variam então da retirada abrupta da morfina ao declínio do desmame, às custas do paciente, como Laurent Tailhade denunciou na época em seu panfleto La Noire Idole . Os julgamentos morais são então lugar-comum e, ao lado deles, os preconceitos raciais ou políticos.
A morfina, embora temida pelo vício que produz, também foi dada aos soldados durante a Primeira Guerra Mundial, na frente e na retaguarda. Alguns tornam-se viciados, como Hermann Göring , que foi originalmente tratado por uma lesão na perna.
Em 1874, Alder Wright descobriu a diacetilmorfina , chamada de “ heroína ” em referência às esperanças que despertava como possível substituto da morfina, fonte de vícios. Além de seu uso como analgésico ( analgésico ), supressor de tosse especialmente em xaropes (para os quais manteve a indicação por meio de seu pró-fármaco codeína ), era usado nos Estados Unidos da América para tratar toda uma gama de doenças mentais ( alcoolismo , depressão , doença maníaco-depressiva , histeria , mães deram a seus filhos para colocá-los para dormir, etc. ) até as medidas tomadas pela Lei do Ópio em 1906 (que proibia a produção, comércio, posse e uso de drogas de ópio e seus derivados nos Estados Unidos).
A farmacologia da morfina está começando a ser categorizada e a dependência que ela induz é atribuída a ela, apesar do debate.
Em artigos publicados em 1923 e depois em 1925 , os químicos britânicos J. Masson Gulland e Robert Robinson deram conta de sua estrutura molecular complexa. Esta formulação química não será definitivamente aceita até 1950.
No início dos anos 1950 , estamos redescobrindo os benefícios da morfina por meio do Coquetel de Brompton (in) , mas a reserva para aliviar o sofrimento no final da vida. Esse coquetel consistia em uma mistura de morfina, cocaína (ou anfetamina ) e um sedativo como álcool ou clorpromazina . A morfina é usada em particular durante a expedição francesa a Annapurna pelo médico da expedição, o D r Oudot, em combinação com escopolamina, para aliviar a dor de membros congelados e induzir o sono em grandes altitudes.
Na França, Henri Laborit está desenvolvendo um coquetel injetável combinando opiáceos e neurolépticos que foi usado durante a guerra da Indochina para facilitar a transferência dos feridos para a retaguarda, onde poderiam ser operados. Essa mistura foi precursora da neuroleptanalgesia.
Em 1973, pesquisadores suecos e americanos demonstraram, in vitro , a existência de receptores opioides específicos no sistema nervoso central .
Em 1975 , na Escócia , Hughes e Kosterlitz partem da hipótese de que a morfina "vegetal" deve ocupar seu lugar nos receptores de moléculas endógenas. Eles descobrirão assim as endomorfinas, “morfinas” produzidas naturalmente pelo corpo humano, que eles chamarão de “ encefalinas ”. Essa descoberta abrirá o caminho para uma infinidade de outras que nos permitirão, na década de 1980, compreender melhor como a dor funciona e como funciona a morfina.
A década de 1980 viu muitos avanços na adaptação das doses às necessidades do paciente e no desenvolvimento de novas vias de administração.
Definida como prioritária, a luta contra a dor passa, portanto, pela redescoberta dos opiáceos e seu uso cada vez maior. Assim, novas formas galênicas de morfina, em particular com liberação prolongada, como Skenan, Moscontin ou Kapanol, e com liberação imediata, como Actiskénan. A chegada ao mercado de outros analgésicos, como a oxicodona, também é um sinal desse renascimento. O desenvolvimento dos centros de controle da dor na França e no Canadá ocorreu no início dos anos 2000. O uso indevido dessas especialidades também apareceu, assim como seu uso como substituto de outros opiáceos, como a heroína .
A morfina é um composto cuja farmacologia é uma das mais conhecidas e exploradas. Os muitos efeitos da morfina condicionam suas muitas aplicações terapêuticas.
A morfina, como outros opioides, atua como um agonista dos receptores opioides μ (mu) (MOR) , κ (kappa) (KOR) e δ (delta) (DOR) . Estas são enzimas transmembranares, incorporados na membrana do neurónio, que pertencem a uma classe muito generalizada de determinados receptores: os receptores acoplados a proteínas G .
Quando a morfina se liga ao receptor, ela transmite informações para uma proteína G com atividade GTPase (hidrolisa GTP ), cuja subunidade alfa (α) troca o GDP associado a ela por um GTP que vai levar (de acordo com o modelo clássico) à sua dissociação do resto da proteína, a subunidade alfa assim liberada irá gerar a produção de segundos mensageiros que irão ativar vários mecanismos. É uma reação em cascata.
Graças à sua atividade GTPase, a subunidade (α) será capaz de hidrolisar GTP em GDP e reassociar com as outras subunidades da proteína G, podendo ser reativada.
A morfina estimula assim vários receptores normalmente ativados por moléculas endógenas , as endorfinas produzidas pela glândula pituitária em circunstâncias particulares como orgasmo, esforço físico, estresse ou mesmo acupuntura .
Esses receptores estão localizados em todo o sistema nervoso central e estão particularmente envolvidos no fenômeno de percepção e controle da dor. A ativação desses receptores produz uma cascata de efeitos e a produção de segundos mensageiros que exercem uma infinidade de atividades, tanto no lado pré-sináptico quanto no lado pós-sináptico da sinapse , o que contribui para a variabilidade dos efeitos, tanto inibitórios quanto estimulantes.
Causa inúmeros efeitos clínicos e psicológicos relacionados principalmente à ativação dos receptores μ. A depressão do complexo sistema nervoso central é responsável pelo efeito analgésico (contra a dor) principalmente na substância cinzenta periaquedutal . Além disso :
Sua ação depressiva central é dose-dependente.
Por sua estimulação do opiáceo receptores u, op e δ, presentes principalmente na medula (no corno dorsal) e no cérebro ao nível do chão da IV e do ventrículo e a matéria cinzenta periaquedutal , induz sintomas tais como depressão do trato respiratório e miose (contração severa da pupila, típica dos opiáceos).
Também atua no julgamento, no controle das emoções e ações, na coordenação, mas também, por meio de suas ações no tronco cerebral , na freqüência cardíaca (tendência à bradicardia) e na pressão arterial (tendência ao ortostatismo ). Sua alteração nos níveis de glutamato e substância P está diretamente relacionada à sua ação na dor.
A morfina é depressora e estimulante: é responsável por uma sedação significativa, bem como estimulação dependendo das doses utilizadas. Na verdade, tomar morfina estimularia certas capacidades intelectuais durante os testes psicométricos .
Estimula a área postrema , responsável pelo controle do vômito, que causa náuseas e aumenta a liberação de dopamina no núcleo accumbens . Essas duas áreas são ricas em neurônios dopaminérgicos e também desempenham um papel na sensação de prazer. Aumenta a pressão intracraniana.
Do ponto de vista clínico, causa: tremulações, distúrbios do sono , hiperatividade, hiperexcitabilidade, hipertonia e convulsões, especialmente em indivíduos jovens ou que são ingênuos à morfina.
Com o uso prolongado, a morfina aumenta a sensibilidade à dor e esse fenômeno é cada vez mais estudado. Um verdadeiro desafio para os médicos da dor, esse fenômeno chamado hiperalgesia piora a tolerância e representa um problema significativo para o tratamento de longo prazo da dor. Parece ser parcialmente evitável pela rotação de opioides e pode ser tratada pela adição de antiinflamatórios, como os coxibes.
Efeitos digestivosA ação dos opioides e da morfina no trato digestivo é bem conhecida e é predominantemente espasmódica, levando à constipação. É explicado em particular pela ação da morfina no sistema nervoso entérico (os plexos mioentérico e submucoso). Em particular, a morfina causa espasmos do esfíncter de Oddi , o que leva a dores abdominais (cólicas). A observação da constipação produzida por opioides levou ao desenvolvimento de tratamentos para diarreia, como a loperamida .
Efeitos hormonaisA morfina exerce efeitos neuroendócrinos na hipófise e no hipotálamo , cujo complexo desequilibra , causando importantes efeitos neuroendócrinos, como a queda considerável dos níveis de testosterona em humanos (hipogonadismo), que pode causar hipogonadismo. Disfunção erétil .
Esses desequilíbrios, denominados hipogonadismo ou endocrinopatias, já estão bem documentados e parecem depender das doses utilizadas. Endocrinopatias após tratamento com morfina parecem ser muito comuns.
Os opioides parecem exercer muitos outros efeitos hormonais e neuro-hormonais, como a redução dos níveis de glutamato extracelular ou a modulação da comunicação de fibroblastos renais.
Causa retardo de ejaculação em curto prazo e é usado como afrodisíaco, mas promove disfunção erétil e distúrbios de ejaculação em longo prazo. O desmame é caracterizado, em particular, pelo aparecimento da ejaculação precoce.
A morfina também tem um potencial efeito imunossupressor e diminui a resistência a infecções ao inibir a resposta dos macrófagos e também se acredita que esteja envolvida na perda de eficácia dos tratamentos anticâncer (adutos de cis-platina ). Ao contrário de outros opioides, parece estimular o crescimento do tumor de maneira fraca. Esses dados oncológicos são mal documentados.
A interação com outros produtos como álcool, anti-histamínicos ou tranquilizantes aumenta o risco de depressão respiratória e overdose.
Tomar morfina também é um fator que libera histamina, que pode causar coceira (vontade de coçar).
A morfina sofre um forte efeito de primeira passagem hepática , ou seja, é muito degradada quando entra no fígado após ser absorvida pelos capilares sanguíneos do sistema porta (no intestino e estômago) e, portanto, tem biodisponibilidade limitada (cerca de 30%) quando tomado por via oral.
Também é produzida pelo metabolismo da codeína pela CYP2D6 , que exerce seus efeitos apenas por essa transformação. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos em 45 minutos quando tomados por via oral.
A farmacocinética da morfina influencia muito seus efeitos porque alguns de seus metabólitos são ativos.
Assim, a morfina é em sua maior parte transformada nos rins, fígado e baço por glucuronidação e transformada em metabólitos, alguns dos quais são ativos por uma enzima de fase II, UDP-glucuronil-transferase.
Os mais importantes são morfina-3-glicuronídeo (M3G) e morfina-6-glicuronídeo (M6G). Metabólitos menores também são formados (normorfina, codeína e morfina-3-sulfato). M6G tem atividade opióide intrínseca significativa. M3G tem um perfil farmacológico complexo e parece contrariar a ação analgésica da morfina, mas não significativamente. Acredita-se que esteja envolvido na tolerância à morfina por meio da ativação do receptor TLR4 .
O acúmulo de M6G, especialmente na insuficiência renal, está associado a um aumento de certos efeitos colaterais, como depressão respiratória ou náusea.
A morfina também é desmetilada.
A morfina atravessa a barreira placentária e chega ao feto durante a gravidez.
A morfina tem muitos efeitos colaterais que vão de mãos dadas com sua alta eficiência (lista não exaustiva):
Desordens digestivas:
Doenças neurológicas ou neurológicas (centrais);
Transtornos hormonais:
Com a administração de longo prazo, alguns sintomas, como náusea, cessam, enquanto outros, como constipação, persistem e precisam ser tratados.
Na verdade, os efeitos colaterais da morfina são frequentemente tratados:
Dose letal de morfina em diferentes espécies | ||
---|---|---|
Dinheiro | Vias de administração | LD 50 em mg / kg |
Rato | oral | 170 |
intravenoso | 46 | |
Mouse | oral | 670 |
intravenoso | 200 | |
Cão | intravenoso | 316 |
A overdose de morfina, como outros opioides, é uma emergência médica e um evento importante cujos sintomas são o aparecimento de sonolência, de hipotermia e hipotensão , e rapidamente uma depressão respiratória . A miose acompanha esses sintomas e, se um estado de hipóxia se instalar, o início da midríase é um sinal de grande gravidade. O tratamento de emergência é a naloxona , um bloqueador global dos receptores opióides.
Na ausência de tratamento, e dependendo da gravidade dos sintomas, da dose absorvida e de vários parâmetros, a maioria dos casos progride para depressão cardiorrespiratória generalizada e, em seguida, rapidamente para morte por hipóxia cerebral. Se o tratamento for iniciado muito tarde, podem ocorrer danos irreversíveis.
O tratamento começa prioritariamente com ventilação assistida para aliviar a depressão respiratória e depois, possivelmente, a absorção de carvão ativado para eliminar o fármaco não absorvido, em particular quando uma formulação de liberação modificada foi engolida. A lavagem gástrica não é mais recomendada.
O tratamento medicamentoso envolve então o uso de um antagonista do receptor opióide, geralmente naloxona , um antídoto específico para a depressão respiratória por opiáceos. O tratamento começa com 0,2 mg de naloxona intravenosa, seguido por administrações adicionais de 0,1 mg a cada dois minutos.
Em uma overdose massiva, a naloxona é administrada em uma dose de 0,4 - 0,8 mg por via intravenosa. Os efeitos da naloxona têm vida relativamente curta, uma infusão de naloxona pode ser instalada até que a respiração espontânea retorne. Alguma quantidade de morfina (ou seus metabólitos) pode persistir no sangue por até 24 horas após a administração e o tratamento da sobredosagem de morfina é ajustado em conformidade.
A naloxona , principal antagonista do receptor da morfina, é administrada com cautela em indivíduos com dependência física de morfina, uma reversão súbita ou completa dos efeitos dos opioides que pode precipitar uma síndrome de desmame agudo.
Os preparativos para a administração intranasal são agora distribuídos (muitas vezes gratuitamente) pelos atores da redução de risco, apoio e informação que são CSAPA e CAARUD , em particular no Canadá e na França sob os nomes de Narcan ou Nalscue . O produto, entretanto, não está disponível nas farmácias da França.
A dose necessária para atingir a toxicidade por overdose depende da presença ou não de uma condição dolorosa e de sua gravidade. Assim, sabe-se que os casos de pacientes com dor ou viciados em drogas que administram sulfato de morfina por via oral tomaram mais de 1000 mg por dia sem mostrar sinais de sobredosagem.
Em uma pessoa normal, a dose letal mínima de sulfato de morfina é de 120 mg. No entanto, em casos de hipersensibilidade, uma dose de 60 mg pode ser fatal. Diferentes métodos de consumo produzem efeitos muito diferentes nas mesmas doses, com um aumento de 3 vezes na potência dos efeitos quando injetados, em comparação com a ingestão. Em viciados em morfina altamente dependentes (altamente habituados), uma dose de 2.000 a 3.000 mg por dia pode ser tolerada.
A morfina é uma substância altamente viciante, mas a habituação e a dependência são fenômenos que dependem de muitos fatores: idade, sexo, metabolismo, doses empregadas, duração do tratamento e suscetibilidade individual, em particular a fatores de origem genética.
Historicamente, a dependência de morfina foi a praga entre a XIX th e XX th século, a profissão médica e nos círculos artísticos e literários e foi tão intensamente representado na arte pictórica particular, o que significa que a sua crucial na cultura da época.
HabituaçãoComo a maioria dos opioides , e por meio de mecanismos complexos e ainda pouco conhecidos, os indivíduos que consomem morfina se habituam (precisam aumentar as doses para obter efeitos semelhantes) aos efeitos da morfina, como náusea , analgesia ou euforia. Essa habituação é favorecida e envolve, segundo um mecanismo circular, um aumento das doses.
Os receptores de morfina mudam em sua estrutura com a administração frequente, são menos eficientes no recebimento da morfina e na transmissão do sinal. Assim, ao interromper a morfina, as endorfinas naturais não são mais suficientes para ativar os receptores como deveriam. Essa habituação causa efeitos comportamentais, como a busca por mais substância para satisfazer suas necessidades, o que é observado em ratos.
O vício e a resistência aos efeitos analgésicos da morfina são comumente observados durante seu uso na medicina, bem como em modelos animais como o do rato de laboratório, por exemplo, durante um experimento de autoadministração.
A resistência a outros efeitos, como náusea ou sonolência, vem mais rápido e não é bem categorizada.
Definida como a habituação do corpo à morfina, a tolerância se desenvolve no cérebro, mas especialmente na medula espinhal e envolve muitos elementos, como a glia (tecido de suporte, nutrição e defesa de neurônios no sistema nervoso central ), potencialmente através do purinérgico P2X7 tipo R receptor, um tipo de receptor envolvido em particular na inflamação, dor crônica, morte celular e certas doenças neurodegenerativas, mas também através dos receptores μ (mu) e δ opiáceos (delta) que também interagem entre si durante a exposição crônica à morfina, e parecem desempenhar um papel importante no desenvolvimento da tolerância. Receptores de inflamação, como o receptor de glicocorticóide, também parecem estar envolvidos, mas também o receptor TLR4 , que está envolvido na imunidade e na inflamação.
O mecanismo geral de tolerância à morfina envolve diferentes cascatas de ativação, que produzem um estado geral de hiperatividade do sistema nervoso central, semelhante ao observado na hiperalgesia , causada por alterações no funcionamento de certos receptores de aminoácidos, excitadores como o glutamato . Assim, o efeito de outras substâncias que atuam na transmissão glutaminérgica (que usa glutamato) pode ser impactado: o efeito analgésico da cetamina (um antagonista dos receptores de glutamato NMDA ) é, portanto, reduzido pela habituação à morfina e, inversamente, a administração de cetamina seria diminuir a tolerância à morfina.
A resistência à morfina não envolve a glicoproteína P, mas é regulada por PPARs ( receptor ativado por proliferadores de peroxissoma ), ao contrário de muitas drogas: é um mecanismo separado, complexo e multifatorial.
Possíveis diferenças genéticas ( polimorfismo ) entre os receptores não parecem ser a causa das diferenças na sensibilidade ao vício em morfina (em camundongos). Por outro lado, a sensibilidade à morfina varia de acordo com a espécie de rato ou camundongo e de acordo com os grupos étnicos em humanos.
Essas diferenças podem estar relacionadas a diferenças nas sequências genéticas que codificam os receptores opioides, bem como na principal enzima que metaboliza a morfina, a UDP-Glucuronosiltransferase-2B7 (sujeita a polimorfismo genético ).
A tolerância à morfina também é considerada dependente do gênero, com maior sensibilidade nos homens do que nas mulheres.
Esse vício é um dos critérios para o vício que a morfina também causa. Este vício é antes de mais nada uma dependência física, caracterizada pelo aparecimento de uma síndrome de abstinência ao interromper o consumo.
Síndrome de abstinênciaA síndrome de abstinência na morfina, como outros opioides, depende da dose, da duração e de muitos fatores. Depende principalmente do receptor de opiáceos μ, particularmente μ2. Está bem documentado devido ao conhecimento antigo. Demora cerca de 8 dias (clímax no 3 º dia) e provoca um estado de sofrimento físico e psicológico extremo, apesar de sua menos perigoso do que a retirada do álcool, as benzodiazepinas ou barbitúricos, que pode causar coma, convulsões e os mortos. Pode ser precipitado pela administração de naloxona , buprenorfina ou naltrexona e antagonistas opioides em geral.
Envolvendo essencialmente o locus cœruleus , rico em sistemas catecolaminérgicos, e a substância cinza periaquedutal , rica em receptores opiáceos, a síndrome de abstinência envolve um estado de hiperativação do sistema nervoso central, em particular por meio da liberação maciça de catecolaminas como a noradrenalina, adrenalina ou dopamina, que geram ansiedade, hipertensão e contribuem para a insônia ao ativar o sistema nervoso simpático. Também exerce atividade no sistema imunológico e envolve a expressão de proteínas G específicas.
O sistema de catecolaminas permanece profundamente alterado após a retirada da morfina e o papel de outros mediadores, como citocinas pró-inflamatórias e serotonina, permanece em debate. Pode estar envolvido na síndrome de abstinência prolongada .
O quadro clínico inclui:
A gravidade da síndrome de abstinência pode ser atenuada pelo uso de certas substâncias como os benzodiazepínicos (usados principalmente para reduzir o estado de tensão muscular, insônia e ansiedade), clonidina (anti-hipertensivo utilizado principalmente em protocolos de desmame sob o nome de Catapressan ), mas também cannabis , beta-bloqueadores ou alucinógenos como a ibogaína . Alguns estudos apontam para outros possíveis efetores, como nitroarginina, baclofeno (com diferença de gênero), verapamil , sais de lítio e até mesmo a curcumina , que também se acredita ter efeito antinociceptor.
A síndrome de abstinência também pode ser aliviada com o uso de antagonistas do glutamato.
Em caso de dependência, após a interrupção do consumo de morfina, a tolerância aos efeitos diminui rapidamente, atingindo gradativamente os níveis de pré-dependência. O risco de sobredosagem é, portanto, máximo e a mortalidade elevada: é uma “zona” temporal muito perigosa onde o utilizador é muito vulnerável. Assim, sob a pressão de muitos fatores, como a síndrome de abstinência prolongada ou sob a pressão das pessoas ao seu redor, o consumidor pode voltar a absorver as doses anteriormente usuais, que se tornaram muito altas. No caso de um vício anterior em morfina, a habituação e a dependência não parecem acontecer mais rápido do que em um sujeito sem história.
A síndrome de abstinência às vezes dura várias semanas ou vários meses de forma atenuada, principalmente psíquica: a síndrome de abstinência prolongada ou PAWS, que envolve mecanismos ainda pouco conhecidos.
Mau uso e mau usoComo qualquer opioide , a morfina causa dependência física e é capaz de causar dependência psicológica em certos contextos específicos fora do contexto médico. Geralmente, é evitada combinando-se as doses necessárias, incluindo avaliação regular dos sintomas de dor, ingestão em horário fixo e rotação de opioides. Na verdade, quando se muda a molécula substituindo-a por um composto de perfil semelhante, dentro da mesma classe terapêutica (aqui, opiáceos) e respeitando as equivalências, é uma questão de rotação. Por exemplo, pode-se substituir a morfina por oxicodona , depois a oxicodona por hidromorfona , etc.
Seu uso é frequente em populações de dependentes químicos precários, principalmente em contextos de múltiplo consumo e múltiplas drogas. Em seguida, é frequentemente obtido ilegalmente e / ou triturado para injeção. Neste contexto de desvio recorrente, associações que promovem a redução de risco e apoio a viciados em drogas na França, bem como adictologistas, estão solicitando a obtenção de uma Autorização de Introdução no Mercado (MA) para morfina como tratamento de substituição, e a autorização de novos galênicos particularmente injetáveis em um contexto de risco significativo para a saúde.
Historicamente, o sulfato de morfina tem sido usado em um contexto de escassez de outros tratamentos de substituição, em particular antes da comercialização de buprenorfina, particularmente na França, destinada a indivíduos dependentes de opiáceos, com resultados mistos.
Na verdade, a eficácia da morfina como um tratamento de substituição para a dependência de drogas opióides é difícil de classificar, além disso, na ausência de dados de qualidade e de uma metodologia confiável e imparcial.
O risco de dependência foi claramente superestimada, e contribuiu para a proibição de morfina durante os anos 1950 e o abandono gradual da sua utilização, antes de ser trazido de volta para a norma no fim do 20o século. Século
Parece que a dependência de drogas dos idosos foi subestimada.
A morfina, por seus efeitos farmacológicos, é um analgésico poderoso, mas também uma substância eufórica forte. As suas indicações referem-se principalmente a situações de dor moderada a intensa, após avaliação da dor pelo cuidador e após ponderação do benefício e risco do tratamento com morfina.
Existem situações especiais de tratamento: relacionadas com a idade (em idade jovem ou em idosos), ou relacionadas com uma deficiência da função de eliminação (em caso de doença hepática ou renal).
O início do tratamento com morfina depende da indicação. É indicado em muitas condições de dor severa, incluindo dor oncológica. É eficaz em um grande número de sintomas dolorosos, como dor abdominal, cólica renal ou infarto do miocárdio, onde também exerce uma ação vasodilatadora que alivia o coração. Em relação à dor abdominal, a morfina fornece analgesia sem o risco de prejudicar a precisão diagnóstica clinicamente significativa. Doses moderadas de morfina IV ( 4 a 6 mg ) não mascaram os sinais peritoneais e, ao reduzir a ansiedade e o sofrimento, muitas vezes tornam o exame mais fácil.
A morfina também está sendo estudada como um tratamento para outras condições.
Por outro lado, não é indicado na dor neuropática (ou tem eficácia duvidosa), ou antiepilépticos como pregabalina ou benzodiazepínicos são preferidos .
Ele está sendo estudado no tratamento de edema pulmonar.
A morfina e os opiáceos são utilizados no tratamento da dispneia de várias etiologias, de origem cancerosa ou não cancerosa, em particular em cuidados paliativos ou no contexto de cuidados de fim de vida.
Pode ser excepcionalmente utilizado como tratamento de substituição após o insucesso da buprenorfina (Subutex) e da metadona no tratamento da toxicodependência , mesmo que esta utilização não corresponda, em França , à sua Autorização de Introdução no Mercado (AMM). Esse uso também existe na Áustria, Suíça, Bulgária e Eslovênia.
Uma história de abuso de drogas não contradiz o tratamento com morfina, se necessário.
O tratamento de uma criança com morfina é uma situação especial, devido a um metabolismo ainda imaturo. Além disso, o tratamento é pouco estudado em crianças. No entanto, parece que tomar por via retal é eficaz, especialmente em géis.
Embora o fluxo sanguíneo e a atividade enzimática sejam afetados pela idade, o metabolismo por glucuronidação é menor.
Por outro lado, durante o envelhecimento, a função renal segue uma diminuição gradual. O fluxo sanguíneo renal, a filtração glomerular, a secreção tubular e a reabsorção tubular diminuem, exigindo ajuste da dosagem (por exemplo, as doses podem ser reduzidas). Esse declínio pode ser agravado por doenças cardiovasculares, diabetes e hipertensão. A depuração da creatinina ou taxa de filtração glomerular é um bom indicador dessa função renal, ao contrário da creatinina sérica , que está sujeita a uma variabilidade significativa.
A doença renal crônica (DRC), caracterizada por disfunções múltiplas, por exemplo, representa uma contra-indicação relativa ao tratamento com morfina, pois é eliminada na forma de M6G - um metabólito ativo - pelo rim. Este metabólito pode, portanto, se acumular em casos de DRC e causar overdoses.
A morfina é um alcalóide com peso molecular de 285 daltons.
Fórmula bruta C 17 H 19 NO 3 , é uma molécula complexa e espacialmente estruturada, de fato, possui cinco carbonos assimétricos nas posições 4, 4a, 7, 7a e 12. Portanto, teoricamente possui trinta e dois estereoisômeros diferentes.
Na prática, apenas o isômero (-) é ativo, enquanto o isômero (+) é desprovido de qualquer atividade, principalmente porque seu carbono 4 é S.
A proximidade estrutural de endorfinas, como met-encefalina, é óbvia e é essencialmente baseada no grupo hidroxi em 3 e no oxigênio que substitui os carbonos 4 e 5.
Ele vem na forma de uma mistura de isômeros, pó cristalino branco e alcalóide, que funde a 255 ° C , ligeiramente solúvel em água fria ( 149 mg / L ), mas mais solúvel em água fervente e facilmente solúvel em álcoois como o etanol ou metanol.
A estrutura 2D da morfina, numerada e com letras.
A estrutura espacial da morfina.
Visão 3D da molécula de morfina.
A morfina é bio-sintetizada na cápsula da papoula, a partir da tirosina, um aminoácido.
Industrialmente, a morfina pode ser obtida de duas maneiras:
A síntese total da morfina foi proposta por Robert Robinson em 1925, ganhador do Prêmio Nobel de Química em 1947, e realizada pela primeira vez por Marshall D. Gates Jr. (em) em 1952, em 31 etapas, com uma alta rendimento baixo (0,06%). Este é um exemplo de reação de Diels-Alder .
Desde então, outras sínteses foram realizadas por várias equipes, como as de Evans ou Fuchs.
Síntese de Gates.
A síntese de Rice e Keller, que reproduz parcialmente a síntese natural da morfina da papoula.
A morfina é freqüentemente usada como sal para facilitar seu uso e absorção pelo corpo em formas não injetáveis.
Existem dois sais, sulfato de morfina e cloridrato, que uma vez no corpo estará na forma de morfina base.
O sulfato de morfina é obtido pela reação da morfina em solução hidro-alcoólica ( água + etanol ) com ácido sulfúrico diluído. Uma reação semelhante em ácido clorídrico é usada para obter cloridrato de morfina.
Sulfato tem a particularidade de ser um penta hidrato incluindo duas moléculas de morfina.
DCI | Sulfato de morfina | Cloridrato de morfina |
Nome IUPAC | di (7,8-didesidro-4,5α-epoxi-17-metilmorfinano-3,6α-diol) sulfato pentahidratado | Cloridrato de 7,8-didesidro-4,5α-epoxi-17-metilmorfinano-3,6α-diol tri-hidratado |
Fórmula bruta | C 34 H 40 N 2 O 10 S, 5H 2 O | C 17 H 20 ClNO 3, 3H 2 O |
Número CAS | ||
Massa molar | 759 g mol −1 | 375,8 g mol −1 |
Aspecto | pó cristalino branco | pó cristalino branco ou agulhas incolores ou massas cúbicas |
Solubilidade | solúvel em água, muito ligeiramente solúvel em etanol, praticamente insolúvel em tolueno | solúvel em água, muito ligeiramente solúvel em etanol, praticamente insolúvel em tolueno |
Fonte: European Pharmacopoeia 5.5 , EDQM, 12/2005; The Merck Index , 13 th ed.
Devido à complexidade da composição do ópio e à semelhança dos produtos que o compõem, certos outros alcalóides são sistematicamente encontrados na morfina que são considerados impurezas. Seu conteúdo na morfina é limitado a 1% (0,2% para cada impureza e 0,4% para pseudomorfina):
A morfina está listada na Lista I da Convenção Única de Entorpecentes de 1961 e seu uso é regulamentado em muitos países.
Na Bélgica , Canadá e França , a morfina e seus sais são drogas narcóticas . Como resultado, a morfina está sujeita a regulamentos especiais de prescrição (prescrição especial limitada no tempo - vinte e oito dias na França), entrega (o farmacêutico deve anotar em um caderno especial), uso (apenas para o paciente) e detenção ( considerado como uma droga) .
Como qualquer narcótico , a morfina é uma substância dopante e, em alguns países, os atletas que participam de competições estão proibidos de usá-la .
A percepção da morfina, muitas vezes negativa, pode levar a um atendimento inadequado, por exemplo, por gerar certo medo. Os pacientes podem vê-lo como um “último recurso” ou que seria reservado no final da vida.
Essa visão sofreu uma profunda mudança desde o final da década de 1990, fruto dos planos públicos de combate à dor. Por exemplo, o consumo de morfina triplicou entre 1999 e 2001 na Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP).
As dificuldades no manejo da dor persistem, principalmente devido às mentalidades e comportamentos. Uma pesquisa realizada pela AP / HP de Paris mostra que 50% a 55% dos pacientes presentes em um determinado dia sofreram fortes dores nas últimas 24 horas e apenas 1/3 desses pacientes experimentaram um alívio real.
Como a avaliação da dor às vezes é subjetiva e muitas vezes mal realizada, as prescrições costumam ser insuficientes.
A morfina e seu uso na terapia alimentam muitos estereótipos, mesmo entre a equipe de enfermagem, o que leva a um manejo mais inadequado da dor.
Na verdade, não há evidências científicas para dizer que a morfina usada adequadamente, administrada no final da vida, acelera a morte e o risco de dependência permanece marginal durante o uso terapêutico.
Vimos que os artistas têm um bom lugar entre os viciados em drogas. Alguns, drogados ou não, fizeram disso um tema às vezes recorrente em sua produção.
No final do XIX ° século , a morfina é uma verdadeira moda literária.
Charles Baudelaire publicou Les Paradis artificiel em 1869 , mas para falar a verdade ele apenas menciona o ópio em geral, ao lado do haxixe.
Júlio Verne , certamente mais conhecido por suas viagens menos artificiais, em 1886 dedicou um soneto À morfina , que concluiu da seguinte forma:
“Ah! Perfure-me cem vezes com sua agulha fina
E eu te abençoarei cem vezes, Santa Morfina,
de quem Esculápio fez uma divindade. "
Muitos livros nos quais a morfina é um personagem central foram publicados nesta época:
- La Comtesse Morphine , de Marcel Mallat ( 1885 ),
- Morfina , de Claude Farrère (1889),
- The Possessed of Morphine , de Maurice Talmeyre ( 1892 ),
- O Reino do Esquecimento , de Daniel Borys ( 1909 )…
Alguns não vão se recuperar: o poeta simbolista Édouard Dubus desmaiou aos 31 anos na rua em 1895 , seringa no bolso. Seu colega Stanislas de Guaita , que defendia a "higiene mórfica", também morreu em 1897 , aos 36 anos.
Em 1927 , o escritor e médico russo Mikhail Bulgakov valeu-se de sua experiência pessoal durante a Primeira Guerra Mundial, quando se aposentou do front em 1917 e publicou o longo conto Morfina , no qual o médico Poliakov mergulhou na morfina. Bulgakov então defende o mérito de um médico testar certos medicamentos em si mesmo. O realismo clínico não tem precedentes e, com um desfecho trágico, o suicídio. Ele descreve em detalhes as consequências das injeções que destroem sua memória, mergulham na melancolia, causam alucinações mórbidas, etc. em um testemunho “comovente”.
Jean Cocteau , que passa por uma cura de desintoxicação em 1928 , segue seu diário, que publicará, Opium: Journal d'une désintoxication ( 1930 ).
A moda do falecido XIX th século também se reflete na pintura:
Albert Besnard entrega em 1887 o retrato de Duas mulheres dependentes de morfina (ver acima: Vício).
Em seguida, Georges Moreau de Tours trabalha com o mesmo tema: Os Morphinées ou os viciados em morfina .
O pintor e escritor catalão Santiago Rusiñol , hospitalizado em Barcelona em 1900 para tratar seu vício, pintou duas obras famosas: La Morphine em 1894 e Avant la morphine ao mesmo tempo.
Ernst Ludwig Kirchner , artista plástico expressionista, toma morfina como muitos outros por motivos médicos. Ele desenha uma pintura torturada, Auto-retrato sob morfina ( 1917 ).
Mais recentemente ( 2016 ), Andrew Littell dá uma visão surpreendente da abstinência com abstinência química súbita e involuntária (ver acima: síndrome de abstinência).
A morfina existe em diferentes formas galênicas dependendo da indicação e do paciente:
A dose necessária depende da via de administração, como a morfina oral sofre uma primeira passagem pelo fígado, apenas 30% da dose ingerida é utilizada pelo organismo. Existem, portanto, tabelas de equivalência (para adultos):
Via oral | Subcutâneo | Intravenoso | Peridural | Intratecal |
1 mg kg −1 d −1 | 0,5 mg kg −1 d −1 | 0,3 mg kg −1 d −1 | 0,1 a 0,05 mg kg −1 d −1 | 0,02 a 0,005 mg kg −1 d −1 |
A morfina faz parte da Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde (lista atualizada em abril de 2013).