FOXP2 | ||
Modelo com bandas da cabeça de uma proteína FOXP2 complexada com DNA, de acordo com PDB 2A07 | ||
Principais características | ||
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Nome aprovado | Fator de transcrição 2 do forkhead | |
Símbolo | FOXP2 | |
Sinônimos | Proteína da linguagem | |
Distribuição | Vertebrados | |
' Homo sapiens' | ||
Cromossomo e locus | 7q31 | |
A proteína Forkhead-Box P2 ( FOXP2 ) é um fator de transcrição pertencente ao grupo das proteínas Forkhead-Box . Foi descoberto pela primeira vez em 1998 em uma investigação de uma família de Londres, muitos dos quais tinham graves dificuldades de fala, se aproximando da afasia de Broca . Desde então, foi reconhecido que o FOXP2 desempenha um grande papel na transmissão da linguagem , incluindo habilidades gramaticais .
Na mídia de massa, o nome "gene da fala" foi popularizado para o gene FOXP2. Mas muitos outros vertebrados também têm esse gene, e o FOXP2 parece desempenhar um papel na comunicação verbal entre eles. A inativação desse gene, por exemplo em camundongos ( knock-out mice ), ou em humanos por mutação , provoca efeitos pleiotrópicos , ou seja, vários caracteres fenotípicos são modificados.
É o gene FOXP2 que codifica a proteína FOXP2 (ver código genético ).
Estima-se que o gene FOXP2 ocupe pelo menos 280 kb (280.000 pares de bases) no cromossomo 7 . Outras publicações de 2007 indicam um número de pares de 603 kb . Apesar disso, uma proporção muito grande de pares de bases constitui íntrons , ou seja, partes que não são funcionais para a síntese de proteínas. 17 exons que codificam a proteína foram localizados.
A proporção dos 2.145 (= 715 × 3) pares de bases de um total de 280.000 é, em 0,6%, muito baixa, mas não extraordinária. Em geral, essa proporção varia muito de gene para gene. Por exemplo, existem genes sem íntrons, enquanto outros excedem 95% dos íntrons.
A proteína FOXP2 codificada pelo gene FOXP2 consiste em 715 aminoácidos . Consiste em 4 áreas principais:
O domínio Forkhead se liga ao DNA. Os domínios de dedo de zinco e bZIP são importantes para interações de proteínas e também participam da ligação ao DNA.
Estima-se que a proteína FOXP2 controle até 1.000 outros genes como um fator de transcrição, mas apenas uma pequena porção é conhecida. Mas temos certo conhecimento sobre as consequências de uma malformação de FOXP2.
A proteína FOXP2 já é encontrada no embrião . É expressa principalmente nas regiões que posteriormente se desenvolvem no cerebelo , tálamo e gânglios da base . O cerebelo e os gânglios da base desempenham um grande papel no aprendizado de habilidades motoras complexas, como a linguagem (uma habilidade que leva muito tempo para ser aprendida).
A proteína FOXP2 desempenha um papel central no desenvolvimento das habilidades de linguagem e fala. É por isso que as mutações no gene e a perda resultante das propriedades da proteína levam nos humanos a distúrbios específicos da linguagem e da fala, em particular no que diz respeito à articulação e compreensão da fala . Uma série de distúrbios conhecidos da linguagem e da fala, assim como o autismo , estão, portanto, relacionados ao domínio do gene FOXP2 no cromossomo 7.
Os distúrbios da linguagem são um dos principais sintomas da esquizofrenia . É por isso que, imediatamente após a descoberta do gene FOXP2, suspeitou-se que esse gene desempenhasse um papel predisponente no início da esquizofrenia. Em um estudo comparativo, 186 pacientes esquizofrênicos (de acordo com o DSM-IV, eles ouvem vozes) e 160 indivíduos saudáveis foram examinados. Esses exames focaram especificamente no polimorfismo genético do gene FOXP2. Foi possível estabelecer diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos, tanto no que diz respeito ao genótipo (probabilidade de igualdade P = 0,007) quanto à frequência dos alelos (P = 0,0027). Apenas um caso de polimorfismo foi encontrado no grupo controle (rs2396753). O resultado permite concluir que o gene FOXP2 pode ter influência na formação da esquizofrenia.
Em 1990, geneticistas britânicos do Institute of Child Health estudaram um defeito de linguagem herdado que afetava três gerações de uma família. Cerca de metade dos 30 membros da família tinha problemas graves com gramática , sintaxe e vocabulário . Na literatura científica, este grupo é denominado família KE (família KE). Ela mora no sul de Londres e é de origem paquistanesa . O geneticista Anthony Monaco, da Universidade de Oxford, descobriu em 1998, com seu grupo de trabalho, em familiares afetados por distúrbios de linguagem um segmento do cromossomo 7 que ele associou ao problema de linguagem da família. É por estudos genéticos na família KE, e em um jovem (o paciente de CS ), que não era parente da família KE, mas que apresenta os mesmos sintomas, que o gene FOXP2, apelidado de "gene da fala", foi identificados pela primeira vez.
A mutação do gene FOXP2 aparentemente apareceu na avó da família. Suas dificuldades de linguagem são tais que até seu marido só consegue decifrar suas frases com dificuldade. As três filhas e um dos dois filhos também têm dificuldade para falar. Dez dos 24 netos apresentam os mesmos sintomas. O resto da família do sul de Londres não tem problemas para entender. Os distúrbios manifestos por membros afetados da família KE são designados dispraxia verbal do desenvolvimento ( Dispraxia Verbal do Desenvolvimento ou DVD abreviado ) - que pode significar palavras corridas: incapacidade de articular a fala - e linha sob o código F83 da CID-10 (Mixed Específico Distúrbios do desenvolvimento).
O fenótipo geral das pessoas com dispraxia verbal do desenvolvimento é evidenciado pelo teste de repetição de palavras simples. É uma questão de repetir, depois de ouvi-los, palavras (por exemplo, perdão ) e não-palavras (por exemplo, Gartin ). Pessoas com a mutação têm significativamente mais problemas nas articulações do que aquelas que não têm. A dificuldade aumenta gradativamente com a complexidade das palavras a serem pronunciadas.
As pessoas afetadas também têm dificuldade em ativar voluntariamente os músculos faciais ; sintoma denominado dispraxia orofacial . Essas dificuldades não podem ser atribuídas a uma incapacidade geral das habilidades motoras, pois o desempenho motor das extremidades dos pacientes não difere do de pessoas normais. A capacidade auditiva dos pacientes é normalmente desenvolvida. O fenótipo do DVD é, portanto, semelhante ao observado em pacientes com afasia de Broca . No entanto, existem diferenças importantes de comportamento entre as duas doenças. Por exemplo, os afásicos são, no teste de repetição, muito melhores para palavras do que para não palavras. Membros da família KE afetados pela mutação eram igualmente ruins para ambas as categorias. Uma possível explicação para isso é que os afásicos, antes do aparecimento da doença, aprenderam a associação entre a estrutura dos sons e o significado correspondente das palavras. Em contraste, os membros afetados da família KE nunca teriam tido a oportunidade de aprender as estruturas de articulação de palavras. É por isso que eles inevitavelmente falham ao tentar resolver o teste de repetição de palavras com base nos significados das palavras.
Além das dispraxias verbais e orofaciais, os membros da família KE afetados pela mutação são separados de seus pais não afetados por suas habilidades de recepção (compreensão da linguagem) e produção de frases gramaticalmente corretas. Esse déficit inclui a incapacidade de recusar corretamente palavras ou formar sentenças que estabelecem relações simples entre objetos e as descrições correspondentes. Além disso, em testes de inteligência não-verbal , os indivíduos afetados mostram inteligência significativamente mais pobre ( QI médio: 86, intervalo: 71 - 111) do que o não alcançado ( QI médio: 104, intervalo: 84 - 119). No entanto, existe uma grande sobreposição entre os dois grupos.
Os distúrbios devido à mutação são herdados por meio de um gene autossômico dominante . O gene FOXP2 é encontrado em humanos no braço longo (q) do cromossomo 7 na banda 7q31. Originalmente, quando podíamos apenas identificar o cromossomo em questão, o chamávamos de “SPCH1” (da fala ). Em 2006, o gene FOXP2 foi examinado em um conjunto de 49 indivíduos com dispraxia verbal. Em um dos sujeitos, foi encontrada uma mutação sem sentido herdada da mãe e, em dois sujeitos, uma provável mutação sem sentido. Esses resultados levam à conclusão de que as mutações no gene FOXP2 são uma causa relativamente rara de distúrbios de fala e linguagem.
Os membros da família KE afetados por esta doença hereditária têm uma mutação pontual missense no exon 14 do gene. O nucleotídeo guanina é substituído por uma adenina . Isso significa que em vez do aminoácido arginina (Arg ou R), na posição 553 da proteína FOXP2, existe uma histidina (His ou H). A mutação, portanto, leva a designação R553H. Essa proteína, em decorrência da mudança de aminoácidos, não consegue mais desempenhar suas funções.
Ao obter imagens dos cérebros de membros da família KE, foram encontradas anormalidades no núcleo caudado , parte dos gânglios da base. Os primeiros exames das bases neurológicas poderiam ser feitos por meio de fMRI . Os membros afetados da família KE apresentaram déficits estruturais bilaterais . Estes consistiam principalmente de uma espessura anormalmente baixa de substância cinzenta na região do núcleo caudado dos gânglios da base , a parte anterior do cerebelo e a área de Broca . No entanto, uma densidade anormalmente alta de massa cinzenta foi encontrada nesses pacientes no putâmen e na área de Wernicke . Curiosamente, o volume do núcleo caudado se correlaciona muito bem com o desempenho mostrado no teste de linguagem. Esta é uma indicação da influência do núcleo caudado na patologia da dispraxia verbal do desenvolvimento (DVD).
Os gânglios da base têm papel decisivo no planejamento e sequenciamento dos movimentos. Anormalidades estruturais nas regiões do estriado (núcleo caudado e putâmen), portanto, geralmente significam uma deterioração no controle das habilidades motoras orofaciais (especialmente da boca). Mas não entendemos por que é especificamente a habilidade motora da boca que é degradada, sem que outras funções motoras sejam afetadas.
Em 2005, foi descoberta em crianças que não pertencem à família KE, mas que também sofriam de dispraxia verbal, também no gene FOXP2 uma mutação sem sentido. Este tipo de mutação é uma mutação não interpretável, pela qual ocorre um códon de parada , ou seja, um tripleto de nucleotídeos que causa a parada da síntese da proteína neste local. Os déficits de linguagem e verbais também são devidos, neste caso, à mutação sem sentido.
Um paciente, conhecido na literatura como paciente com SC, apresenta uma translocação balanceada entre uma cópia do cromossomo 5 e uma do cromossomo 7 : t (5; 7) (q22; q31.2). O ponto de quebra no cromossomo 7 está no gene FOXP2, entre os exons 3b e 4 e, portanto, diz respeito a todas as isoformas conhecidas da proteína FOXP2. Este paciente também sofre de sintomas semelhantes aos dos membros afetados da família KE.
Em 2006, descobriu-se que uma garota canadense perdeu ( excluiu ) partes do cromossomo 7 nas bandas q31 e q32. Também na região perdida está o gene FOXP2. A criança apresenta graves dificuldades de comunicação na forma de dispraxia orofacial, uma deformidade visível e um atraso no desenvolvimento geral. Ela não consegue tossir, espirrar ou rir espontaneamente.
Em camundongos, foi possível desativar os exons 12 e 13 do FOXP2 ( Knock-out ). Quando ambas as cópias do gene são interrompidas, isso leva a uma severa perda de habilidades motoras, morte prematura e incapacidade de correspondência ultrassônica. Esta última comunicação normalmente é acionada quando os jovens estão longe da mãe. Mas se apenas um dos dois genes FOXP2 for interrompido, isso levará apenas a um ligeiro atraso no desenvolvimento e a uma grande mudança na comunicação do ultrassom. Nesses animais, foram observadas alterações anormais no cerebelo, especialmente nas células de Purkinje do córtex cerebelar .
Ao implantar a variante humana do gene no genoma de camundongos, eles mostraram uma melhora significativa em sua capacidade de aprendizado em comparação com camundongos não implantados. E mudanças foram vistas nos gânglios da base dos camundongos modificados.
A aprendizagem de línguas não se limita à espécie humana. Algumas espécies animais, incluindo baleias , morcegos e pássaros de três ordens, podem aprender suas comunicações acústicas ("linguagem animal") por meio da imitação. Os pássaros canoros se comunicam com um canto que devem aprender amplamente. Eles herdam suas melodias imitando os representantes mais velhos de sua espécie. Pequenos, criados isolados de seus congêneres, portanto, permanecem calados. Os pássaros canoros são, portanto, modelos animais adequados para o estudo da aprendizagem da linguagem e suas predisposições genéticas . Em muitas outras espécies animais, os sons emitidos são inatos. Mesmo em macacos , presume-se que seu repertório de sons seja inato.
A canção dos tentilhões-zebra (Taeniopygia guttata) consiste em diferentes sílabas que dão suítes estruturadas. Em humanos, a parte importante do cérebro para a aquisição da linguagem está localizada nos gânglios da base. Nas aves, esta região é chamada Área X . O termo gene FOXP2 na área X aumenta durante a fase de aprendizagem da música em tentilhões-zebra. Em canários , por outro lado, FOXP2 é expresso sazonalmente. Nas fases em que a música é modificada, ela é expressa de maneira particularmente alta. Em espécies de pássaros que não aprendem seu canto, como o pombo-correio , tais mudanças na expressão do FOXP2 não puderam ser demonstradas.
Usando RNA de interferência , pesquisadores do Instituto Max-Planck de Genética Molecular , Berlin-Dahlem inativaram o gene FOXP2 na área X de tentilhões-zebra. Este processo envolve a introdução de pequenas sequências de RNA complementares na célula, onde se ligam a moléculas de mRNA e evitam a produção da proteína FOXP2. Os tentilhões zebra nos quais FOXP2 foi desativado imitaram as sílabas de suas contrapartes mais antigas com menos precisão e esqueceram sílabas inteiras enquanto cantavam.
O mecanismo de ação preciso do FOXP2 ainda não é conhecido. Em princípio, o defeito do gene pode prejudicar as funções motoras, por exemplo da siringe , ou a gravação de canções a serem aprendidas.
A proteína FOXP2 em mamíferos pertence ao grupo das proteínas altamente conservadas: ela difere apenas ligeiramente em várias espécies. As várias famílias de morcegos, entretanto, são exceções. Foram encontradas diferenças substanciais nas sequências de FOXP2. Caso contrário, proteínas FOXP2 virtualmente idênticas são encontradas em pássaros canoros , peixes e répteis . Os segmentos gênicos que codificam a poliglutamina são geralmente conhecidos pela alta taxa de mutações. Este também é o caso do FOXP2. Todos os taxa estudados mostram comprimentos variados de poliglutamina. A região poliglutamina desempenha um papel muito secundário para a função da proteína FOXP2. Se esta região for negligenciada, a proteína FOXP2 difere do ortólogo de camundongo por apenas três aminoácidos.
As linhagens evolutivas que deram origem aos humanos e aos ratos se separaram há cerca de 40 milhões de anos. O último ancestral comum de chimpanzés e humanos viveu lá de 4,6 a 6,2 milhões de anos. Entre as três diferenças de aminoácidos entre o homem e o camundongo, uma apareceu entre os ancestrais do camundongo, nenhuma entre a separação entre a linha de camundongos e a linha de primatas, por um lado, e a separação entre a linha de camundongos e a linha. de primatas, por outro lado, separação entre o homem e o chimpanzé, e dois desde então (ver figura). A proteína FOXP2 do orangotango difere em dois aminoácidos daquela de camundongos e três em humanos. Existem apenas sete diferenças de aminoácidos entre a proteína do tentilhão zebra FOXP2 e a dos humanos.
A habilidade do homem de falar depende de habilidades anatômicas e motoras finas que outros primatas , parentes mais próximos do homem, não possuem. Alguns grupos de pesquisadores especulam que a diferença de dois aminoácidos entre chimpanzés e humanos levou ao desenvolvimento da linguagem em humanos. Esta tese é contestada, entretanto, porque outros pesquisadores não foram capazes de comparar espécies com vocalização aprendida àquelas com tais mutações no FOXP2.
As duas diferenças com os parentes humanos mais próximos são encontradas no exon 7 . Na posição 303 , uma treonina é alterada para asparagina e, na posição 325 , uma asparagina é alterada para serina . As prováveis mudanças na estrutura da proteína foram avaliadas por cálculos de simulação . A mutação na posição 325 cria na proteína FOXP2 humana um sítio potencialmente reativo para fosforilação pela proteína quinase C, com uma ligeira modificação da estrutura secundária da proteína. É sabido por vários estudos que a fosforilação de fatores de transcrição com estrutura em forkhead pode ser um mecanismo importante na regulação da expressão gênica . Para descobrir se os dois aminoácidos codificados em humanos são polimórficos , esse exon foi sequenciado em 44 pessoas de vários continentes. Nenhum caso de polimorfismo de aminoácidos foi encontrado.
Embora na maioria dos mamíferos o sequenciamento sistemático de DNA tenha encontrado apenas um nível muito baixo de mutações no gene FOXP2, e envolvendo um pequeno número de aminoácidos, foi relatado em algumas espécies diferenças substanciais de morcegos. Os morcegos pertencem ao pequeno número de vertebrados que têm a capacidade de aprender sons.
A ordem Chiroptera é dividida em duas subordens: Megachiroptera e Microchiroptera. Microchiroptera, insetívoros, usam a ecolocalização para se orientar e capturar suas presas. Suas capacidades sensório-motoras são particularmente desenvolvidas. Receber ecos de ultrassom requer sensibilidade auditiva e, dependendo da espécie, adaptação orofacial (boca) ou nasofacial (nariz). Macrochiroptera, frugívoros, não são capazes de ecolocalização.
O sequenciamento de DNA identifica os exons 7 e 17 como áreas onde ocorre a maior variabilidade no gene FOXP2. Em particular, existem diferenças estruturais notáveis entre macrochiroptera e microchiroptera. Os dados apóiam a conclusão de que mudanças no gene FOXP2 em microchiroptera desempenharam um papel decisivo no desenvolvimento da ecolocalização.
Este valor foi calculado pela primeira vez por paleogenética que a variante do gene FOXP2 atualmente lançado entre os seres humanos é 100.000 a 200.000 anos de idade no máximo. Este intervalo foi calculado por um modelo matemático baseado especialmente em mutações nos íntrons . Os íntrons são partes de genes sem influência na síntese de proteínas. Como não têm influência na estrutura da proteína, observamos uma taxa de mutação muito maior do que nos exons. A partir dessa taxa de mutações, podemos reconstruir a história de um gene. Esse intervalo se sobreporia adequadamente ao "nascimento" da espécie humana dado por paleoantropólogos. Do ponto de vista evolutivo, isso é significativamente posterior à data dada para a separação evolutiva entre o Homo sapiens e o Homo neanderthalensis , de 300.000 a 400.000 anos atrás . A partir dessas datas, podemos deduzir que o Neandertal não possuía linguagem humana.
Alguns antropólogos defendem a visão de que a rápida disseminação do gene FOXP2, tão necessário para o aprendizado da linguagem, fortalece a tese de que a linguagem foi a força motriz por trás da conquista da Terra pelo homem.
A tese sobre a idade da variante atual do gene FOXP2 em humanos, e o fato de que o Neandertal não poderia ter linguagem, teve que ser revisada em outubro de 2007. O gene FOXP2 extraído de ossos de neandertais foi sequenciado. E nenhuma diferença foi encontrada entre a sequência do Neandertal e a dos humanos modernos.
Sequenciar o DNA de achados pré-históricos é um processo muito complexo. As amostras agora contêm apenas um conteúdo muito baixo de DNA endógeno . Além disso, a contaminação de amostras e reagentes com DNA humano moderno representa um problema difícil, especialmente porque o DNA de Neandertal pode diferir no máximo do DNA moderno. Primeiro, o DNA mitocondrial foi analisado de dois ossos de Neandertal diferentes, que foram encontrados na caverna de El Sidrón nas Astúrias , que tem cerca de 43.000 anos. Por meio dessa análise, pode-se estabelecer, por meio de certas substituições conhecidas, se são humanos modernos ou neandertais. Quando ficou estabelecido que eles eram de fato Neandertais, examinamos no exon 7 do gene FOXP2 as duas regiões conhecidas por apresentar mutações desde a separação entre o homem e o chimpanzé. E nenhuma diferença foi encontrada entre a sequência do Neandertal e a dos humanos modernos. Os neandertais, portanto, também tinham mutações FOXP2 que tornavam a fala possível. A possibilidade de que essa mutação tenha sido introduzida tanto no Homo sapiens quanto no Homo neanderthalensis pelo cruzamento entre esses dois grupos é excluída pelos resultados dos estudos de DNA mitocondrial.