Especialidade | Oncologia |
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ICD - 10 | C80 |
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DiseasesDB | 28890 |
A caquexia refere-se a um distúrbio do metabolismo causado pelo câncer , que provoca no paciente um consumo ( emaciação ) e perda de peso . A caquexia cancerosa é uma complicação frequente das doenças cancerosas, em particular nos casos de tumores malignos do aparelho digestivo , e que tem consequências desfavoráveis no curso da doença, na qualidade de vida e no prognóstico , podendo por vezes por si só imediatamente se torna uma ameaça à vida. A caquexia do câncer é um fator importante na alta mortalidade das doenças cancerosas.
As causas moleculares e bioquímicas que levam à caquexia do câncer são altamente complexas e ainda não totalmente elucidadas ou mesmo compreendidas. Um papel importante na formação dessa síndrome é desempenhado por produtos metabólicos do próprio tumor e por mensageiros químicos , que são formados no corpo do paciente como resultado da doença cancerosa. Além disso, existem fatores psicológicos, bem como efeitos colaterais dos tratamentos contra o câncer, que podem levar à perda de apetite do paciente. Ao contrário da perda de peso por desnutrição , a perda de substância na caquexia do câncer não se limita aos depósitos de gordura, mas também diminui a musculatura esquelética .
Atualmente não existe um tratamento curativo eficaz. Todas as abordagens terapêuticas experimentadas até agora são apenas paliativas , ou seja, apenas com o objetivo de aliviar a doença.
A maioria dos autores prefere o conceito de síndrome para caquexia do câncer . Esta designação reflete a situação melhor do que a classificação como uma doença em si. Na literatura anglo-saxônica, quase sempre falamos de síndrome de caquexia do câncer (CCS) ou síndrome de anorexia-caquexia do câncer ( CACS ). Caquexia é uma palavra-chave formada do grego κακὸς ( kakos ) = ruim e ἕξiς ( hexis ) = estado.
Em geral, a caquexia é descrita como uma síndrome multifatorial, que ataca todas as partes do corpo e pode simplesmente ser estabelecida em sua forma avançada pela perda maciça de gordura subcutânea e também da musculatura esquelética . Atualmente, não existe uma definição estrita ou padronizada para caquexia ou caquexia cancerosa, muitas vezes preconizada, situação inadequada devido à alta prevalência e gravidade dessa síndrome. O mesmo se aplica à classificação de gravidade. Um dos motivos para isso é a falta de biomarcadores confiáveis, com os quais caracterizar o diagnóstico da caquexia do câncer com valores mensuráveis, e assim classificá-lo. Devido à falta de classificação, atualmente não existe um regime de tratamento adaptado à gravidade da síndrome.
Para estudos clínicos , definições muito diferentes têm sido usadas até agora para caquexia do câncer, por exemplo, orientadas para a perda de massa corporal como uma porcentagem, ou a queda abaixo de um determinado valor do índice de massa corporal . A falta de uma definição estrita torna a comparação entre vários estudos clínicos muito mais difícil.
Dependendo da definição escolhida, existem diferentes percentagens de pacientes com câncer que também sofrem de caquexia. Por exemplo, analisamos um grupo de 8541 pacientes com câncer e tumores sólidos, de acordo com quatro critérios diferentes. Usando o diagnóstico da CID-9 como critério , 2,4% dos pacientes teriam caquexia por câncer. Expandindo para as classes CID-9 de caquexia, anorexia, perda anormal de peso ou problemas alimentares, teríamos 5,5%. Se tomarmos como critério a prescrição de medicamentos como megestrol, oxandrolona , somatotropina ou dronabinol , que indicam um medicamento contra a caquexia do câncer, encontramos 6,4% dos pacientes. Se o critério para caquexia por câncer for maior que 5% de perda de massa corporal, então 14,7% desses pacientes com câncer teriam preenchido o critério.
A indefinição de caquexia tem efeitos negativos no diagnóstico e tratamento dos pacientes afetados. Da mesma forma, o desenvolvimento e a autorização de medicamentos potenciais são dificultados. Os 13 e14 de dezembro de 2006, uma nova definição de caquexia foi proposta na Cachexia Consensus Conference em Washington, DC . De acordo com essa definição, a caquexia é “uma síndrome metabólica complexa, causada por doença crônica e caracterizada pela perda de massa muscular, com ou sem perda de gordura. A anorexia (perda de apetite), a inflamação , a resistência à insulina e o aumento do catabolismo das proteínas musculares são sintomas secundários da caquexia. Devemos distinguir de caquexia, que está relacionada a um aumento da taxa de morbidade : desnutrição , perda de massa muscular relacionada à idade, depressão primária, má absorção (diminuição do uso de nutrientes) e hipertireoidismo (funcionamento exagerado da glândula tireoide ). "
Uma recomendação recente define caquexia quando:
No entanto, esta definição proposta ainda não foi usada em estudos epidemiológicos ou clínicos.
Órgão canceroso | Impacto da perda de peso |
Pâncreas | 83% |
Estômago | 83% |
Esôfago | 79% |
Cabeça - pescoço | 72% |
Cólon reto | 55 - 60% |
Bronchi | 50 - 66% |
Próstata | 56% |
Seios | 10 - 35% |
Tudo | média de 63% de dados de |
Cerca de 50% de todos os pacientes com câncer são afetados durante a doença de caquexia do câncer. A probabilidade de caquexia cancerosa depende fortemente do tipo de câncer. Após a sepse (infecção sistêmica), a caquexia cancerosa é a causa mais comum de morte nos casos de doença cancerosa. Segundo os autores, a proporção de caquexia por câncer nas causas de morte por câncer oscila de 20 a 50%. A grande incerteza na estimativa dos dados de prevalência (número de casos em uma população) é causada pela previamente relatada falta de definição de caquexia do câncer.
O tipo de câncer desempenha um grande papel na probabilidade de ocorrência de caquexia do câncer. Assim, por exemplo, cerca de 80% dos pacientes com câncer pancreático morrem disso, e cerca de 30-50% dos pacientes com câncer na área do sistema digestivo. Em tumores pancreáticos, a incidência de caquexia do câncer, com 80% no momento do diagnóstico do câncer, é maior. No caso de câncer do sistema digestivo (estômago-intestino), até 85% dos pacientes podem apresentar caquexia cancerosa durante a doença. Os casos de tumores sólidos dar uma probabilidade significativamente mais elevada de caquexia do cancro do que as doenças cancerosas do sistema hematopoiético ( leucemias , síndromes mielodisplásicas e outros hematológicas malignas neoplasias ). Uma exceção entre os tumores sólidos é o câncer de mama . Nesse caso, a probabilidade de caquexia do câncer é significativamente menor. O desenvolvimento da caquexia do câncer também ocorre, para o mesmo tipo de tumor, de forma muito individualizada dependendo do paciente. A caquexia do câncer pode ser observada em um determinado paciente em todos os estágios do desenvolvimento do câncer, mas é particularmente comum no estágio terminal da doença.
Crianças e idosos são particularmente afetados pela caquexia do câncer.
Em termos absolutos, a caquexia do câncer é uma das causas mais comuns de morte. Na Alemanha, uma estimativa aproximada leva a 50.000 mortes por ano de caquexia por câncer. Devido à indefinição de caquexia do câncer e às práticas usuais de emissão da certidão de óbito , não há dados estatísticos disponíveis.
A caquexia cancerosa é caracterizada principalmente por perda de peso no paciente, frequentemente associada a anorexia (perda de apetite), sinais de inflamação , resistência à insulina e destruição da musculatura esquelética . Em muitos casos, a anorexia é um sintoma de caquexia do câncer, mas esta também pode se desenvolver na ausência de anorexia. A ocorrência de anorexia acelera a progressão da caquexia do câncer.
Embora em pessoas saudáveis a perda de peso seja compensada pelo aumento do apetite e, portanto, pelo aumento da ingestão de alimentos, esse não é o caso em pacientes caquéticos. A caquexia do câncer causa fraqueza geral, perda de força e imobilidade nos pacientes afetados, bem como fadiga, perda de motivação e depressão , o que novamente leva a uma deterioração da qualidade de vida . A qualidade de vida estimada pelos próprios interessados é substancialmente comprometida pela caquexia do câncer. Certos efeitos colaterais da caquexia do câncer levam ao agravamento desta síndrome por meio de um efeito de feedback (processo de autoamplificação). Por exemplo, a destruição das proteínas musculares leva a um aumento no consumo de energia, que por sua vez leva ao agravamento da doença. A perda de apetite e as náuseas levam à diminuição da ingestão de alimentos e, portanto, também aumentam o estado catabólico . A destruição das proteínas é, na verdade, limitada à musculatura esquelética. Por outro lado, os órgãos internos dificilmente são afetados. Esse traço também distingue o quadro da caquexia do câncer do da desnutrição, em que - após o esgotamento das reservas de gordura - as proteínas são quebradas, tanto esqueléticas quanto viscerais. A massa hepática pode, mesmo em pacientes com caquexia, aumentar acentuadamente devido ao aumento das atividades metabólicas e à produção de proteínas de fase aguda .
A primeira condição para o diagnóstico de caquexia cancerosa é a existência de uma doença cancerosa diagnosticada com segurança. O diagnóstico da caquexia do câncer em si é muito difícil na maioria dos casos. A perda de peso em um paciente com câncer não é necessariamente caquexia. Uma série de fatores psicológicos também desempenham um papel, como atresia ou estenose do trato digestivo, que pode ser uma consequência do crescimento de um tumor. A inflamação das membranas mucosas da boca ( estomatite ), boca seca ou infecção por fungos na boca ( sapinho ) são possíveis manifestações secundárias do câncer, que influenciam negativamente a ingestão de alimentos. Além disso, as medidas de diagnóstico, ou sobretudo as medidas terapêuticas, em particular a quimioterapia ou a radioterapia, podem levar à perda de peso por diminuição do apetite. Mesmo quando essas influências podem ser excluídas, permanece difícil fazer um diagnóstico definitivo. Atualmente, os critérios mais importantes para o estabelecimento do diagnóstico são a história do paciente e o exame físico. O peso corporal antes do início da doença é usado como referência. A pesquisa antropométrica pode ser realizada para o diagnóstico da caquexia do câncer. Estas são - para além da perda de peso já mencionada - por exemplo a medição da circunferência do braço ou a espessura de uma prega de pele. A bioimpedância mede a massa do paciente gordo. Mas esse método não está disponível em muitas clínicas e ainda não foi estabelecido como um padrão diagnóstico para caquexia do câncer.
Certos parâmetros laboratoriais podem ser usados para apoiar o diagnóstico. Seu poder preditivo é, entretanto, muito limitado por modificações fisiológicas - condicionadas pela doença maligna subjacente e certas medidas terapêuticas. Esse tipo de parâmetro laboratorial que dá suporte ao diagnóstico pode ser o conteúdo de albumina sérica, frequentemente reduzido no caso de caquexia do câncer, mas que pode ser falsificado por distúrbios funcionais do fígado ou rim, possivelmente causados pela doença. A concentração de proteína C reativa (CRP) pode frequentemente, após a caquexia do câncer, ser observada como uma proteína de fase aguda (ASP). Outros PPAs, biomarcadores típicos de inflamação, são a transferrina , a transtirretina e a ferroxidase . Por outro lado, a ASF pode ser observada durante a doença cancerosa na ausência de caquexia, portanto, esses marcadores não são uma medida segura para fazer um diagnóstico de caquexia. Altos valores de concentrações de glicerina e catecolaminas também podem ser mostrados no sangue dos pacientes . O alto valor da concentração de glicerina se deve ao aumento do catabolismo da gordura corporal. Um sintoma secundário da caquexia do câncer geralmente é a anemia .
No momento do diagnóstico do câncer, em cerca de 80% dos casos de câncer do sistema digestivo superior e 60% dos pacientes com câncer de pulmão , há perda de peso significativa (mais de 10% em seis meses). Em muitos casos, é a perda de peso percebida pelo próprio paciente que é o primeiro sintoma do câncer, que é então - com base no exame médico - diagnosticado como a causa da perda de peso.
No momento do diagnóstico de câncer, até 50% se queixam de anorexia, uma forma de perda de apetite e uma sensação prematura de saciedade.
A caquexia do câncer surge por meio de uma complexa troca, ainda não totalmente elucidada em seus detalhes, de produtos metabólicos do tumor e mensageiros químicos , formados no corpo do paciente em decorrência da doença cancerosa. Esses corpos causam catabolismo , mobilização acelerada de gordura no tecido adiposo, catabolismo intensificado e anabolismo mais lento de proteínas na musculatura esquelética, bem como aumento do consumo de energia das células corporais (hipermetabolismo).
A caquexia do câncer envolve uma condição inflamatória crônica - semelhante à infecção , inflamação ou lesão no tecido. Essas são várias citocinas inflamatórias, prostaglandinas e fatores superexpressos pelas próprias células cancerosas. Todas essas substâncias estão diretamente envolvidas nos circuitos regulatórios periféricos e centrais da ingestão e do metabolismo dos alimentos e, portanto, são capazes de desencadear atrofia muscular. Além disso, outros fatores estão envolvidos, como redução da ingestão alimentar, má digestão, má absorção , principalmente por causa dos sentimentos depressivos do paciente. Além disso, distúrbios do paladar ou do centro da fome podem contribuir para a caquexia do câncer. O sangramento repetitivo, como úlceras ou pólipos em cânceres do sistema digestivo, também pode levar a uma maior perda de albumina no corpo.
A partir de um determinado tamanho do tumor, ocorre a necrose tumoral . Isso significa que o centro do tumor - sub-irrigado com sangue - vê as células tumorais morrerem. Na degradação dessas células tumorais, entre outros, o fator de necrose tumoral TNFα (anteriormente denominado cachexina, em referência à caquexia) e uma série de outras citocinas são liberados. Essas substâncias interrompem principalmente as funções dos hepatócitos (células do fígado) e levam a um balanço de nitrogênio negativo. O metabolismo fica desequilibrado na direção do catabolismo . As citocinas TNFα, interleucina 1, interleucina 6 e interferon-γ foram em vários experimentos identificados como mediadores para a perda de massa muscular na caquexia do câncer. Na verdade, esses corpos são, em princípio, capazes de desencadear a caquexia. Por exemplo, em um modelo animal, um estado de caquexia pode ser causado pela injeção de TNFα. O TNFα causa uma degradação da gordura corporal e também da musculatura esquelética. O TNFα influencia diretamente o sistema ubiquitina - proteassoma , o sistema de degradação de proteínas mais importante dentro das células. A formação de derivados reativos de oxigênio (DRO) leva a uma expressão aumentada do fator de transcrição NF-κB (ver diagrama ). O TNFα diminui a síntese de proteínas ao diminuir a fosforilação do fator de iniciação eIF4A , que pode se ligar mais fortemente a EIF4EBP1 (proteína de ligação ao fator de iniciação da tradução 1 4E) e, assim, reduz a proporção de eIF4A ativo. É por isso que há muito se supõe que as citocinas mencionadas, e em particular o TNFα, foram a principal causa do aparecimento da caquexia do câncer.
Em estudos de pacientes com câncer avançado e câncer terminal, no entanto, verificou-se que nas pessoas afetadas não há nenhum tipo de correlação entre a concentração dessas citocinas e a perda de peso ou l 'anorexia. Além disso, concentrações mais elevadas de TNFα no soro de pacientes com câncer não puderam ser demonstradas - em comparação com as de indivíduos saudáveis. Em pacientes afetados por caquexia ou sepse induzida pela AIDS , o nível plasmático dessas citocinas está acentuadamente elevado. Para o papel das citocinas como desencadeadores da caquexia do câncer, pode-se mencionar o fato de que as citocinas podem inibir a enzima lipoproteína lipase . Essa inibição significa que os adipócitos não podem produzir triglicerídeos (gorduras) e, portanto, não podem acumulá-los. Curiosamente, é notado que a atividade geral da lipase de lipoproteína e também a concentração do mRNA correspondente no tecido adiposo é idêntica em pacientes com câncer e em indivíduos saudáveis, enquanto a da lipase sensível a hormônios é cerca de duas vezes mais alta. A inibição da produção de TNFα - como abordagem terapêutica - não leva a nenhuma melhora na saúde. Com base nesses dados, assumimos agora que o TNFα, a interleucina 1, a interleucina 6 e o interferon γ estariam, em princípio, em posição de desencadear a caquexia, como no caso da AIDS ou sepse., Mas eles não são o principal fator na caquexia do câncer.
Os tumores produzem mensageiros químicos catabólicos. Dentre esses mensageiros químicos identificados até o momento, os fatores mais importantes na patogênese da caquexia do câncer são o fator indutor de proteólise e o fator mobilizador de lipídios (FML). Esses fatores efetuam alterações neuro-hormonais e metabólicas complexas, ainda não totalmente esclarecidas, que podem levar à troca catabólica e à deficiência de nutrientes.
Fator de mobilização de lipídios (MLF)Da urina de pacientes que sofriam de caquexia cancerosa, foi isolado pela primeira vez em meados da década de 1990 um peptídeo que não é encontrado em pacientes com câncer sem perda de peso e que é capaz de causar uma lipólise em um modelo animal. Esse peptídeo, denominado fator de mobilização lipídica, atua diretamente nos adipócitos e estimula a lipólise nesses adipócitos por um processo que envolve o AMPc , que ocorre por seu mecanismo de forma semelhante ao dos hormônios lipolíticos. O MLF é um homólogo de 43 kDa da proteína plasmática de ligação ao zinco, α-2 glicoproteína (ZAG). Se os ratos são injetados com MLF, esses animais perdem gordura corporal sem afetar a ingestão de alimentos. ZAG é superexpresso por adipócitos univacuolares de tecido adiposo branco em camundongos caquexos. Com base na situação dos dados, presume-se atualmente que o MLF dá uma contribuição importante para o catabolismo da gordura corporal (ver diagrama ).
Fator de indução de proteóliseEm meados da década de 1990, uma glicoproteína sulfatada com massa molecular de 24 kDa foi isolada de camundongos com adenocarcinoma MAC16 , que leva à caquexia do câncer por induzir o catabolismo da musculatura esquelética. Este peptídeo, mais tarde denominado Fator Indutor de Proteólise (FIP), também foi encontrado na urina de pacientes que sofrem de caquexia do câncer. No entanto, não foi encontrado em pacientes com câncer sem perda de peso, ou em pacientes com perda de peso não causada pelo câncer. Esses resultados foram confirmados em uma série de outros experimentos e estudos. A presença de FIP indica perda de peso por caquexia do câncer. NF-κB é o intermediário para a síntese de proteínas induzida por FIP na musculatura esquelética por um aumento em eIF2 na subunidade α desta última. O bloqueio do receptor FIP ou cascata de sinal na musculatura esquelética é considerado um ponto potencial de abordagem para o tratamento medicamentoso da caquexia do câncer ( ver diagrama ).
Em experimentos com animais, foi possível evidenciar, além do catabolismo da musculatura esquelética, um aumento na produção de prostaglandina E 2 . In vitro , o FIP se liga com afinidade muito alta no domínio nanomolar ao sarcolema de células musculares esqueléticas de camundongos, porcos e humanos, e a mioblastos de camundongos. A FIP é um marcador potencial para o diagnóstico de caquexia do câncer. A função do FIP na caquexia do câncer humano não é julgada da mesma forma por todos os grupos de trabalho e é o assunto de discussões muito controversas. Em alguns estudos, os resultados foram obtidos ao contrário dos dados anteriores. Além disso, nenhuma correlação foi encontrada entre a presença ou ausência de PIF e o prognóstico do paciente.
Por muito tempo, presumiu-se que a desnutrição e a perda de peso em muitos pacientes com câncer eram o resultado apenas da perda de apetite ( anorexia ). A perda de apetite pode ser devido a obstruções (constrições, oclusões) do trato digestivo devido ao tumor, dor , efeitos colaterais da terapia do câncer, náuseas ou alterações no paladar . Como a anorexia pode ocorrer em pacientes com câncer também na ausência desses sintomas, ou após o seu tratamento, acredita-se que as alterações causadas pelo tumor possam causar perda de apetite. O índice de massa corporal (IMC) de pacientes com câncer está correlacionado, como em indivíduos saudáveis, com a concentração de leptina . Ou seja, para um grande valor de IMC, é medida uma grande concentração de leptina no soro. A leptina é uma importante substância semioquímica , produzida pelos adipócitos, que limita o aparecimento da sensação de fome . Certas citocinas podem influenciar a produção de leptina nos adipócitos. Em pacientes com câncer em estágio avançado, a concentração sérica da citocina interleucina 6 (IL6) está significativamente aumentada, o que nos pacientes afetados leva a uma diminuição do nível de leptina no sangue. A taxa de letalidade em pacientes com altas concentrações de IL6 e, como resultado, níveis particularmente baixos de leptina é significativamente aumentada. Além da modificação da produção de leptina, a atividade da enzima ácido graxo sintase (FAS, sigla em inglês) e do hormônio melanotrópico (MSH) aparentemente desempenham um papel importante na anorexia.
Se a perda de apetite durante o câncer for tratada com medicamentos, ou substâncias que estimulam o apetite, ou alimentos artificiais ( enteral ou parenteral ), não há melhora no metabolismo pelo aumento do anabolismo (aumento do peso corporal) ou pela diminuição do catabolismo (perda de massa). Os ganhos de peso mensuráveis obtidos com a administração de substâncias estimuladoras do apetite limitam-se ao aumento do tecido adiposo e à incorporação de água no mesênquima dos pacientes com caquexia tratados. A massa muscular quase não é fortalecida.
Ao contrário da anorexia, onde a massa corporal excluindo a gordura (massa magra) permanece amplamente preservada, na caquexia do câncer, a musculatura esquelética também é reduzida. Até 80% do tecido adiposo e da musculatura esquelética podem ser perdidos. Por exemplo, em pacientes com câncer de pulmão, que perderam 30% de sua massa corporal original devido à doença, a perda de peso vem de uma redução de 85% na gordura e 75% na gordura corporal, proteínas do músculo esquelético.
A anorexia é um sintoma adicional - que muitas vezes acompanha a caquexia do câncer - resultante de um distúrbio no sinal do apetite, mas não é responsável pela perda maciça de proteína muscular durante o câncer. No espaço linguístico anglo-saxão, o conceito de Síndrome de Anorexia-Caquexia do Câncer (CACS) foi estabelecido no lugar do conceito de Caquexia do Câncer .
De acordo com o modelo desatualizado de ocorrência de caquexia do câncer, presumia-se que a maior necessidade de energia do tumor era a principal responsável por essa síndrome. Essa tese foi geralmente reconhecida até a década de 1980 e ainda hoje é amplamente aceita pela população - mas não pode mais ser sustentada dessa forma. Tumores muito grandes podem causar um aumento da necessidade de alimentos em pacientes afetados. Mas essa necessidade aumentada não é a causa da caquexia do câncer.
A caquexia do câncer pode ocorrer independentemente do tamanho e extensão do tumor e independentemente de haver metástase. O risco de ocorrência de caquexia cancerosa é claramente mais dependente do tipo de doença cancerosa do que, por exemplo, do tamanho do tumor, sua localização ou grau de metástase. A caquexia pode ser observada para certos tipos de tumores a partir de um volume de 5 cm 3 , enquanto que para outros carcinomas, os grandes tumores não desencadeiam a caquexia. Esta é uma indicação de que os tumores caquóxicos exibem expressão gênica alterada, o que permite que as células cancerosas produzam proteínas lipolíticas (degradantes de gordura) e proteolíticas (degradantes de proteínas), que permitem a caquexia.
Em uma série de vários estudos, foi investigado se o metabolismo basal ( gasto energético em repouso , GER) de pacientes com caquexia está aumentado. Os dados são parcialmente contraditórios, mesmo sem causalidade significativa (ver efeito placebo ). A pesquisa mostra para alguns um metabolismo basal aumentado, para outros exatamente o oposto, ou mesmo um metabolismo basal inalterado, de modo que, no momento, não temos resultados certos sobre o assunto.
Para tumores grandes o suficiente, pode ocorrer consumo de energia adicional de até 300 kcal / d . Os tumores consomem grandes quantidades de glicose , que, devido às condições anaeróbias do tumor, é decomposta em lactato . O lactato é transformado de volta em glicose no fígado pelo ciclo de Cori (veja o diagrama ). Este processo consome muita energia. Em indivíduos saudáveis, a fração de glicose recuperada pelo ciclo de Cori é de aproximadamente 20%, enquanto em pacientes com caquexia é de aproximadamente 50%. Isso então corresponde a uma fração de 60% da produção total de lactato. Essa necessidade adicional de energia certamente não é a causa da caquexia do câncer, mas um aspecto importante para a dieta do paciente.
No momento, não existem medicamentos aprovados pelo FDA ou pela EMA para o tratamento da caquexia do câncer. Alguns suplementos alimentares , bem como medicamentos autorizados para outras indicações (uso off-label ), às vezes são usados para o tratamento. Seu uso é puramente paliativo . Nenhum tratamento curativo direto é conhecido atualmente. A cura só é possível quando o câncer que causa a caquexia cancerosa é eliminado (tratamento indireto). Esta seria a terapia mais eficaz para a caquexia do câncer. Como a caquexia do câncer geralmente não ocorre até o final da progressão do câncer, as chances de recuperação do câncer e, portanto, da caquexia são geralmente muito baixas. Em muitos casos, a cura da doença subjacente "câncer" por meio de medidas terapêuticas não é mais possível. Os pacientes em questão são resistentes à terapia, eles foram além da terapia. O verdadeiro objetivo da terapia na caquexia do câncer é melhorar significativamente a qualidade de vida do paciente em questão. Além disso, pode-se prolongar o tempo de vida geral e fortalecer o corpo para medidas terapêuticas contra o câncer (operação, quimioterapia , radioterapia ).
As medidas atualmente estabelecidas para o tratamento da caquexia do câncer não são suficientemente eficazes, portanto seu sucesso é muito modesto. As causas são, por um lado, o conhecimento insuficiente da patogênese da caquexia do câncer e, por outro, a multiplicidade de fatores que influenciam essa patogênese. Por conta desse segundo aspecto, presume-se que não haverá - mesmo no futuro - uma abordagem terapêutica universal para solucionar o problema. Além disso, é necessário combinar vários tipos de tratamento juntos. Alguns oncologistas estão considerando uma futura terapia contra o câncer combinada com a terapia contra a anorexia e a caquexia do câncer desde o início do diagnóstico de câncer. Isso promete efeitos de sinergia que se manifestam tanto por uma melhor taxa de ação da terapia anticâncer quanto por uma qualidade de vida muito melhor.
A medida terapêutica mais imediata é aumentar a ingestão alimentar do paciente. Mesmo que a falta de apetite do paciente possa ser superada e as necessidades alimentares possam ser satisfeitas melhor do que o necessário - possivelmente pela alimentação artificial com alimentos com alto teor de energia - essas medidas por si só não levam a um aumento na massa corporal, excluindo gordura e água. A destruição catabólica de proteínas na musculatura esquelética não pode ser interrompida por essas medidas, muito menos revertida. A administração apenas de substâncias aperitivas também não pode prevenir a degradação catabólica.
GrelinaGrelina ( (en) L RESCIMENTO H ormone Rel facilidade Em dução , com uma referência para a raiz indo-europeu ghre = crescer , a crescer) é um aperitivo hormona peptídica constituída por 28 amino ácidos . É formado no revestimento do estômago a partir do precursor da proteína composta por 117 aminoácidos por modificação pós-tradução . Atualmente é o único hormônio identificado circulando no corpo humano e estimulando o apetite. A grelina estimula a secreção do neuropeptídeo Y (NPY), que influencia notavelmente a fome e a motilidade do sistema digestivo.
Em experimentos pré-clínicos com organismos modelo , houve resultados muito promissores com o tratamento de camundongos caquéticos com grelina. A estimulação do apetite e o aumento da ingestão de alimentos foram demonstrados; e também o aumento da massa muscular. Além disso, efeitos positivos surpreendentes foram observados contra distúrbios digestivos e vômitos durante a quimioterapia simultânea.
A grelina pode ser administrada por via subcutânea ou intravenosa . Em geral, é bem suportado. Praticamente não há efeitos colaterais conhecidos . O crescimento do tumor não é estimulado pela ingestão de grelina. Porém, em modelo animal, assim como nos primeiros testes em humanos, foi observada resistência à grelina após doses repetidas, o que poderia ser compensado com o aumento das doses. O mecanismo de resistência é semelhante ao da resistência à insulina. Os perigos do diabetes mellitus como resultado do uso prolongado de grelina também são discutidos.
A grelina ainda está em testes clínicos. A eficácia em humanos com indicação de caquexia cancerosa (fase III de sucesso) ainda não foi demonstrada . Só depois disso é que pode ocorrer a autorização e, em seguida, a introdução no mercado.
MegestrolMegestrol é um hormônio sexual do grupo das progesteronas . Esta substância tem um efeito orexigênico (aperitivo) demonstrado. Em 1993, o FDA liberou o megestrol para o tratamento de anorexia, caquexia ou perda inexplicável de peso em pacientes com AIDS . Não há autorização para pacientes com câncer que sofrem de caquexia. Este medicamento é bem tolerado e tem poucos efeitos colaterais. O mecanismo de estimulação do apetite ainda não está claro. Megestrol demonstrou aumentar o apetite em pacientes com caquexia do câncer e resultados de ganho de peso. No entanto, nenhuma melhora significativa na qualidade de vida foi demonstrada durante a pesquisa até o momento. O tempo de sobrevivência não aumentou em comparação com os pacientes que receberam placebo .
Na presença de anorexia sem caquexia, o megestrol é eficaz. Por outro lado, no caso dos pacientes caquéticos, o ganho de peso se deve ao aumento do tecido adiposo e ao armazenamento de água no mesênquima . O efeito desejado de aumento da massa muscular esquelética, entretanto, não ocorre.
CanabinóidesOs canabinóides endógenos humanos têm ação estimulante do apetite. O mesmo efeito é conhecido desde a Antiguidade com os canabinóides vegetais, por exemplo o do cânhamo ( cannabis sativa ). O efeito apetitoso do Δ9- tetrahidrocanabinol (THC), o principal ingrediente ativo da cannabis sativa , e do THC parcialmente sintético dronabinol , demonstrou seu efeito estimulador do apetite. Essas substâncias, usadas como medicamentos para o tratamento da anorexia e da caquexia em pacientes com AIDS, são autorizadas nos Estados Unidos como antieméticos para câncer.
No entanto, em um grande estudo de fase III randomizado, multicêntrico e controlado por placebos em 289 pacientes, não foi possível demonstrar uma diferença no apetite em um período de seis semanas entre o lote de THC e o lote de placebo. Náusea, humor ou qualidade de vida. Outros estudos comparativos levam a resultados semelhantes.
Outros estimulantes ou antagonistas do apetite, a serotonina , também demonstraram em estudos clínicos que não podem impedir a perda gradual de peso em uma caquexia por câncer.
As proteínas de fase aguda (APP) são produzidas principalmente nas reações do fígado durante a inflamação aguda ou crônica e liberadas na corrente sanguínea. A produção de PPA é estimulada principalmente por marcadores semioquímicos, como o fator de necrose tumoral α (TNFα) e a interleucina 6 (IL6). As proteínas de fase aguda incluem a proteína C reativa (CRP), bem como várias proteínas de transporte e complemento . Os PPAs atuam em particular no sistema nervoso central e ali no apetite, hábitos alimentares e metabolismo ( ver diagrama ). Ainda não está claro o que o ASF funciona, como e onde, e isso está sendo pesquisado. A produção de PPA é especialmente aumentada no câncer de pâncreas , pulmões , esôfago ou rins . Uma abordagem terapêutica para o tratamento da caquexia do câncer é inibir os PPAs ou semioquímicos que desencadeiam a produção de PPA no fígado.
Antiinflamatório não esteroidalCombinações com ação antiinflamatória, como antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), ibuprofeno ou indometacina , bloqueiam de forma inespecífica as proteínas de fase aguda. Tanto no modelo animal quanto em pacientes com câncer de pâncreas ou cólon , o metabolismo das proteínas pode ser influenciado positivamente. Com indometacina, o tempo de sobrevivência aumentou significativamente. Além dessas abordagens inespecíficas para a inibição de proteínas de fase aguda, busca-se a inibição de PPAs definidos - ou semioquímicos que induzem a produção de PPA. Um exemplo disso é a inibição de IL6. No entanto, os testes realizados até agora não foram bem-sucedidos.
Inibidores esteróides da inflamaçãoOs inibidores da inflamação esteróides, como o glicocorticoide prednisolona , apresentam resultados positivos em estudos clínicos. Os glicocorticóides têm sido freqüentemente administrados para o tratamento da caquexia do câncer. O efeito colateral freqüentemente indesejável de ganho de peso dos glicocorticóides é apenas desejável no caso desta aplicação. Prednisolona e dexametasona aumentam significativamente o apetite dos pacientes e, portanto, melhoram sua qualidade de vida. Além disso, o efeito inibidor da inflamação inibe as citocinas. Mas o efeito dos glicocorticóides é de curta duração e a condição da musculatura esquelética não melhora com a administração de glicocorticóides. A expectativa de vida geral é significativamente aumentada em comparação com a administração de placebos. Os efeitos colaterais dos glicocorticóides, como náusea, dor, retenção de líquidos, fraqueza e resistência à insulina, até mesmo osteoporose e imunossupressão, entretanto, são tão grandes que o benefício terapêutico é muito questionável e controverso. Para o tratamento da caquexia do câncer, os glicocorticóides não estão estabelecidos.
Inibidores de TNFα (talidomida)Os ensaios de abordagem de inibição do TNFα parecem ser mais promissores. A talidomida é um antagonista do TNF e do TGF-β . Em um modelo animal, bem como nos primeiros ensaios clínicos, foram obtidos resultados positivos. Por exemplo, a administração de talidomida levou em 8 de cada 10 pacientes com câncer de esôfago inoperável a um aumento na gordura corporal e na massa corporal excluindo a água. Em pacientes com câncer pancreático , a perda de massa muscular esquelética foi significativamente retardada. No entanto, o tempo de sobrevida dos pacientes tratados com talidomida não pode ser prolongado, em comparação com o do grupo placebo, embora em muitos pacientes com câncer pancreático, a caquexia cancerosa seja a causa imediata de morte. A talidomida e outros inibidores foram testados em uma série de estudos clínicos controlados para a terapia da caquexia do câncer, mas sua eficácia terapêutica ainda deixa muito a desejar.
A destruição de proteínas na musculatura esquelética resulta - independentemente dos gatilhos semioquímicos - do sistema ubiquitina - proteassoma . Um ponto da abordagem terapêutica é, portanto, reduzir a atividade do proteassoma. Vários inibidores de proteassoma estão em ensaios clínicos. O primeiro autorizado nos Estados Unidos e na Comunidade Européia, o bortezomibe , é eficaz contra o mieloma múltiplo .
Ácido Β-hidroxi β-metilbutíricoO ácido Β-hidroxi β-metilbutírico (HMB) é um produto metabólico do aminoácido essencial leucina . Cerca de 5% da leucina digerida é metabolizada em HMB. O HMB é oferecido como um suplemento alimentar e está presente no corpo humano em particular para atividade anabólica, anticatabólica e lipolítica . O HMB é, portanto, usado por muitos fisiculturistas , ou atletas de força ou resistência, para aumentar legalmente a massa muscular ou a capacidade de desempenho. Em atletas treinados, no entanto, nenhum aumento no desempenho pode ser medido para esforços aeróbicos ou esforços anaeróbicos pela ingestão de HMB.
No caso do modelo animal de camundongo caquético, foi demonstrado que a destruição da proteína é reduzida, bem como o aumento da massa muscular é estimulado. Se o HMB for administrado aos animais de teste ao mesmo tempo que o PIF, o que estimula o sistema ubiquitina-proteassoma, a ação do PIF é completamente compensada pelo HMB. Aparentemente, o HMB ali atua na regulação da expressão do NF-κB, que é produzido de forma menos abundante pelas células. O mecanismo de aumento da massa protéica resulta do receptor mTOR , cuja fosforilação é aparentemente estimulada pelo HMB.
Uma série de estudos clínicos em indivíduos saudáveis, treinados e não treinados, foi conduzida com HMB. Os resultados são parcialmente contraditórios. Há, no entanto, suporte conclusivo para o fato de que a administração de HMB contra a caquexia do câncer pode ser uma forma terapêutica futura eficaz. Em um estudo de pacientes debilitados, um aumento na massa corporal magra foi demonstrado pela administração de HMB combinado com os aminoácidos arginina e glutamina . Em um estudo de fase III , duplo-cego e controlado por placebo de 472 pacientes, a massa corporal magra dos pacientes que receberam HMB junto com arginina e glutamina aumentou. No entanto, apenas 37% dos pacientes chegaram ao final do estudo, de modo que os objetivos primários e secundários do estudo não puderam ser alcançados e, portanto, nenhuma evidência da eficácia do HMB para o estudo. O tratamento da caquexia do câncer não pôde ser fornecido. Além disso, estudos amplos são necessários para fornecer prova de eficácia.
BortezomibO Bortezomib é um inibidor de proteassoma autorizado para o tratamento do mieloma múltiplo . Este composto não demonstrou ação suficiente em estudos clínicos destinados a atrasar ou mesmo interromper a destruição proteolítica dos músculos na caquexia do câncer.
Ácido eicosapentaenóicoO ácido eicosapentaenóico , freqüentemente abreviado como EPA (inglês ácido eicosapentaenóico ) é um ácido graxo várias vezes da classe insaturada do ômega-3 . É um dos compostos essenciais de certos óleos de peixe, especialmente peixes oleosos . O EPA tem propriedades antiinflamatórias e é o único suplemento alimentar capaz de influenciar o proteassoma por vários mecanismos. A atividade do proteassoma, que quebra as proteínas das células do corpo em fragmentos, é reduzida pelo EPA. A decomposição das proteínas musculares deve ser capaz de ser reduzida - de acordo com o modelo de ação. Em estudos iniciais de pacientes com câncer de pâncreas , a perda de peso caquéxica pode ser reduzida. Durante esses estudos, o EPA foi bem tolerado por pacientes sem efeitos colaterais significativos. Esse sucesso não pôde ser repetido em três estudos duplo-cegos, grandes amostras, randomizados e controlados por placebo. Com o modelo animal do camundongo, nenhuma influência do EPA na síntese de proteínas pôde ser demonstrada.
O hormônio insulina é um regulador poderoso da circulação de proteínas no corpo. A administração de insulina pode estimular a ingestão de carboidratos em pacientes debilitados. Em um estudo clínico, pacientes com vários tipos de câncer aumentaram sua massa corporal, porém principalmente por meio de um aumento na proporção de gordura corporal. A massa excluindo gordura permaneceu inalterada. O crescimento do câncer não foi influenciado pela administração de insulina, e o tempo de sobrevivência foi ligeiramente aumentado em comparação com o grupo de controle.
Sulfato de hidrazinaO sulfato de hidrazina foi um dos primeiros medicamentos usados contra a caquexia do câncer. Esse composto é um inibidor da gliconeogênese , ou seja, a formação de glicose no corpo a partir de compostos não carboidratos. O sulfato de hidrazina desativa a enzima fosfoenolpiruvato carboxicinase . Nos primeiros estudos clínicos, verificou-se que em pacientes tratados em um estágio avançado da doença houve melhora da tolerância à glicose, diminuição da circulação da glicose, aumento da ingestão de alimentos e estabilização ou até aumento do peso corporal. Os efeitos colaterais indesejados eram baixos lá. A intenção de administrar sulfato de hidrazina foi então baseada na suposição de que a glicogênese descontrolada estava intimamente ligada à caquexia do câncer.
Em estudos subsequentes, a administração de sulfato de hidrazina para a terapia da caquexia do câncer mostrou-se ineficaz, o que tornou essa abordagem obsoleta .
Terapia genéticaA folistatina e a miostatina são duas proteínas específicas do corpo que controlam o crescimento muscular. Enquanto a folistatina estimula o crescimento muscular, a miostatina tem o efeito oposto exato. Esses dois compostos formam o sistema de controle que controla o crescimento muscular em mamíferos . A administração ou superexpressão celular de folistatina, ou inibição de miostatina, ou desligamento do gene que codifica a miostatina, são abordagens terapêuticas potenciais para a caquexia do câncer. Com essas abordagens, pode ser possível lutar contra a destruição da massa muscular durante a caquexia do câncer. Os primeiros sucessos foram alcançados em modelos animais. Essa abordagem terapêutica ainda se encontra em fase pré-clínica e - mesmo depois de uma demonstração de sua eficácia - ainda faltarão muitos anos para sua autorização como medicamento.
O grau de gravidade da caquexia do câncer é inversamente correlacionado com a expectativa de vida média de um paciente com câncer. Ou seja, quanto mais acentuada for a caquexia cancerosa, menor será o tempo de vida do paciente. Basicamente, a caquexia do câncer está associada a um mau prognóstico para o paciente. A perda de peso durante a doença oncológica é um fator prognóstico autônomo. A caquexia do câncer aumenta a probabilidade de complicações pós-operatórias e também tem uma influência negativa no sucesso da quimioterapia. Pacientes com câncer de mama sem caquexia por câncer respondem em média 2,5 vezes melhor à quimioterapia do que pacientes com caquexia por câncer. Mesmo uma perda relativamente pequena de massa corporal, como menos de 5%, pode deteriorar significativamente o prognóstico.
A chance de cura reside apenas na cura da doença cancerosa que causa a caquexia do câncer.