Um antibiótico (do grego anti : "contra" e bios : "vida") é uma substância natural ou sintética que destrói ou bloqueia o crescimento de bactérias . No primeiro caso, falamos de um antibiótico bactericida e, no segundo, de um antibiótico bacteriostático . Quando a substância é usada externamente para matar bactérias em contato, não é um antibiótico, mas um anti - séptico .
Um antibiótico pode ser bactericida e bacteriostático, dependendo de sua dose.
Muitos dos antibióticos existentes são constituídos por moléculas naturais, produzidas por microrganismos: fungos ou outras bactérias. Estes últimos os produzem para eliminar as bactérias concorrentes com as quais competem em seu biótopo . No entanto, apenas um pequeno número de antibióticos naturais pode ser usado na terapia humana, por razões de disponibilidade no corpo ou efeitos adversos. Um grande número de moléculas no mercado hoje são moléculas sintéticas, derivadas ou não de antibióticos naturais, em particular para contornar problemas de resistência.
Os antibióticos atuam de maneira específica sobre as bactérias, bloqueando uma etapa essencial do seu desenvolvimento: síntese de sua parede celular , DNA , proteínas ou produção de energia , etc. Esse bloqueio ocorre quando o antibiótico se liga ao seu alvo, uma molécula da bactéria que participa de um desses processos metabólicos essenciais. Essa interação entre o antibiótico e seu alvo é muito seletiva, específica para bactérias e esses compostos geralmente não são ativos em fungos ou vírus . Existem outras moléculas ativas nesses outros tipos de agentes infecciosos chamados antimicóticos ou antivirais , distintos dos antibióticos.
A introdução generalizada de antibióticos após a Segunda Guerra Mundial foi um dos mais importantes avanços terapêuticos do XX ° século. Os tratamentos com antibióticos aumentaram a expectativa de vida em mais de dez anos, mais do que qualquer outro tratamento médico. No entanto, o uso generalizado, mesmo abusivo, de certos antibióticos, inclusive como tratamento preventivo, curativo ou como suplemento alimentar na ração animal , em piscicultura , na medicina veterinária e humana, ou como pesticida para o tratamento de plantas (contra o fogo crestante , por exemplo) introduziu pressão de seleção que levou ao desenvolvimento de populações de microrganismos resistentes a antibióticos e a um declínio geral na eficácia terapêutica. Em ambiente hospitalar, isso leva a um aumento do risco nosocomial , devido à falta de tratamento adequado contra certos germes particularmente resistentes.
De forma simplificada, um antibiótico é, no campo médico, "uma substância química orgânica de origem natural ou sintética que inibe ou mata bactérias patogênicas em baixa concentração e possui toxicidade seletiva" . Por toxicidade seletiva entende-se que esta é específica para bactérias e que a molécula do antibiótico não afeta o hospedeiro infectado, pelo menos nas doses utilizadas para o tratamento.
De forma mais geral, para microbiologistas e químicos, um antibiótico é uma substância antibacteriana.
Houve variações nesta definição que diferem na presença ou ausência dos conceitos de toxicidade seletiva, origem microbiana e limitação de alvo apenas para bactérias.
Os anti-sépticos não são antibióticos. Sua função é matar o máximo de germes (bactérias, fungos, vírus), seu modo de ação não é específico, eles são usados apenas localmente em aplicação externa e mal utilizados (muito concentrados por exemplo) podem causar danos e / ou atrasos cura.
Os antibióticos geralmente não são ativos contra os vírus . Um produto de combate a vírus é um antiviral . No entanto, estudos em andamento tendem a demonstrar alguma eficácia de alguns antibióticos em casos específicos, como o efeito da teicoplanina na doença pelo vírus Ebola .
O primeiro antibiótico identificado foi a penicilina . Se no final do XIX E século Ernest Duchesne descobriu as propriedades curativas de Penicillium glaucum , a descoberta da penicilina é o crédito de Sir Alexander Fleming que percebeu em 1928 que alguns de seus culturas bacterianas em esquecidos caixas havia sido contaminado pelas experiências de seu vizinho de banco estudando o fungo Penicillium notatum e que inibia sua reprodução. Mas a importância dessa descoberta, suas implicações e seus usos médicos não foram compreendidos e elaborados até depois de sua redescoberta, entre as duas grandes guerras em particular após o trabalho de Howard Walter Florey , Ernst Chain e Norman Heatley ( fr ) em 1939.
Em 1932, Gerhard Domagk desenvolveu na Bayer AG Prontosil , uma sulfonamida , o primeiro antibiótico sintético. É, no entanto, a descoberta subsequente, no Instituto Pasteur , no laboratório de química terapêutica dirigido por Ernest Fourneau , das propriedades antibióticas da sulfanilamida , o agente ativo do Prontosil, (descoberta publicada em 1935 por Jacques e Thérèse Tréfouel , Federico Nitti e Daniel Bovet ), que abrirá efetivamente o caminho para a terapia com sulfonamidas . Este primeiro antibiótico sintético abriu um novo caminho na luta contra muitas doenças que antes eram consideradas incuráveis.
René Dubos isolou em 1939 a tirotricina (uma mistura de tirocidina e gramicidina ) do Bacillus brevis , cuja ação antibacteriana ele havia observado. A importância dessa descoberta não foi tanto terapêutica quanto teórica: se a gramicidina foi de fato o primeiro antibiótico comercializado, seu uso se limitou a uma aplicação local - topicamente -; Por outro lado, a gramicidina, tóxica por via intravenosa, provou ser muito eficaz durante a Segunda Guerra Mundial para curar feridas e úlceras. Como o próprio Howard Florey lembraria mais tarde, a descoberta da gramicidina foi um passo decisivo, pois incentivou a pesquisa em torno das aplicações terapêuticas da penicilina, que até então havia sofrido várias decepções.
Em 1944, Selman A. Waksman , Albert Schatz e E. Bugie descobriram a estreptomicina , o primeiro antibiótico a ter efeito no bacilo de Koch , tornando possível o tratamento da tuberculose . Em 1952, é comercializado sob a marca Ilosone de eritromicina , o primeiro macrolídeo conhecido, recentemente isolado por JM McGuire, da empresa Eli Lilly . Em 1956, a vancomicina foi descoberta . Em seguida, ocorreu o desenvolvimento das quinolonas a partir de 1962 e seus derivados, as fluoroquinolonas , na década de 1980.
No início da década de 1970, a pesquisa com antibióticos desacelerou drasticamente, com o arsenal terapêutico da época tornando possível o tratamento eficaz da maioria das infecções bacterianas.
O surgimento de cada vez mais resistências vai modificar esse quadro e estimular a retomada do trabalho. Em 2000, linezolida (aprovado pela FDA em18 de abril de 2000) é lançado no mercado americano. Linezolida corresponde a uma nova classe de compostos, as oxazolidinonas. É a primeira vez em 20 anos que uma nova classe de compostos antibióticos é introduzida na farmacopéia.
Globalmente, em meio século, os antibióticos aumentaram a expectativa de vida de quem tem acesso em mais de dez anos, mais do que qualquer outro tratamento. Em comparação, um medicamento que curaria 100% dos cânceres só aumentaria a expectativa de vida em cinco anos .
Os antibióticos, em particular, forneceram tratamentos eficazes para a maioria das principais doenças infecciosas bacterianas. Combinados com a vacinação, têm contribuído amplamente para a eliminação das principais doenças epidêmicas, pelo menos nos países desenvolvidos: tuberculose , peste , hanseníase , tifo , febre tifóide ... Também são usados em casos de cólera além da reidratação. .
Existem mais de 10.000 moléculas de antibióticos conhecidas (ver lista de antibióticos ), a maioria delas são produtos naturais, sintetizados por procariotos , fungos , plantas superiores, animais ou líquenes .
O princípio de ação dos antibióticos consiste em bloquear seletivamente uma etapa de um mecanismo essencial à sobrevivência ou multiplicação dos microrganismos . O mecanismo direcionado pelo antibiótico é mais frequentemente específico para bactérias e não tem equivalente em eucariotos e, em particular, em humanos. Assim, idealmente, o antibiótico mata ou bloqueia a multiplicação das bactérias, mas não tem impacto nas células do paciente em tratamento. Existem, portanto, algumas famílias principais de mecanismo de ação para os antibióticos, o que torna possível agrupá-los nas classes principais descritas a seguir.
Algumas bactérias são protegidas do ambiente externo por uma parede , que deve crescer quando a bactéria se divide. Esta parede contém, em particular, uma camada de peptidoglicano mais ou menos espesso, um polímero específico que compreende aminoácidos e açúcares. Existe uma maquinaria sintética que fabrica os componentes desta parede e é constituída por enzimas e sistemas de transporte que transportam os componentes para a superfície celular.
Existe um conjunto de antibióticos que bloqueia diferentes estágios desse mecanismo. O bloqueio da síntese da parede enfraquece fortemente o envelope externo das bactérias, que se tornam muito sensíveis aos estresses externos ( pressão osmótica , temperatura, estresse mecânico) causando a lise celular. In vitro, pode-se manter essas células sem parede com um estabilizador osmótico, obtendo-se então um protoplasto .
Esses antibióticos atuam em alvos extracelulares. Portanto, eles não precisam entrar na célula, o que os torna insensíveis aos mecanismos de resistência ligados à permeabilidade ou efluxo (ver abaixo). Por outro lado, eles geralmente são ativos apenas no crescimento de germes. Bactérias quiescentes (que não se dividem) não são perturbadas pela ação dessas moléculas, pois o peptidoglicano é produzido apenas durante o crescimento celular, para se adaptar ao aumento de volume que antecede a divisão celular.
Os principais antibióticos com este modo de ação correspondem à família dos chamados beta-lactâmicos ( penicilinas e cefalosporinas ). Estas atuam nas enzimas da maquinaria de síntese de peptidoglicanos, que são, portanto, chamadas de “ proteínas de ligação à penicilina” (PBP).
A categoria de antibióticos que inibem a síntese da parede celular bacteriana inclui, entre outros:
A existência de uma membrana plasmática intacta é necessária para a sobrevivência bacteriana. Seu papel é duplo, por um lado permite sequestrar metabólitos e íons necessários dentro do citoplasma, por outro lado, permite manter um gradiente de prótons entre o interior e o exterior da célula, pela cadeia respiratória e pelos Krebs. ciclo e que permite o armazenamento de energia celular. Este gradiente de prótons alimenta a ATP sintase, que produz o ATP. Qualquer perturbação na impermeabilidade da membrana quebra esses confinamentos, a energia quimiosmótica é dissipada e o conteúdo do citoplasma vaza para o meio extracelular. Existem várias moléculas de antibióticos que atuam na membrana das células, seja atuando como detergentes que rompem os lipídios, seja formando um poro (um orifício) na membrana que permitirá que os compostos celulares escapem.
Entre esses compostos que atacam a membrana das células bacterianas, encontramos:
A síntese de ácidos nucléicos, DNA e RNA é absolutamente vital para as células, sem ela a divisão celular e a produção de proteínas são impossíveis. Vários compostos podem bloquear direta ou indiretamente essas vias biossintéticas de ácido nucleico e, portanto, têm atividade antibiótica.
Nas bactérias, o (s) cromossomo (s) são frequentemente circulares e são encontrados em um estado topológico particular caracterizado por superenrolamento negativo. Este superenrolamento negativo é essencial para a replicação do DNA (e também para a transcrição do RNA) e é uma característica do DNA bacteriano. É a girase do DNA que introduz esse superenrolamento negativo no DNA. Essa enzima, da família da topoisomerase, é essencial para a sobrevivência das bactérias, mas não tem equivalente nos eucariotos. Existem antibióticos que bloqueiam a ação da DNA girase, são as aminocumarinas e as quinolonas . Mais recentemente, essas últimas foram suplantadas pelas fluoroquinolonas , moléculas sintéticas que permitem contornar os mecanismos de resistência às quinolonas.
Outras moléculas bloqueiam a replicação do DNA, introduzindo pontes covalentes entre bases vizinhas, seja na mesma fita ou entre as duas fitas de DNA. Essas pontes deformam o DNA, podem impedir a abertura das fitas e bloquear a ação de diferentes enzimas que atuam no DNA. Isso tem em particular a consequência de impedir a progressão da bifurcação de replicação e do replissome e, portanto, torna a replicação impossível.
Essas moléculas, como a mitomicina ou a actinomicina , embora tenham atividade antibiótica sobre bactérias, não são usadas como tal em humanos porque não são seletivas e também atuam no DNA de células eucarióticas. Sua capacidade de conectar nosso DNA também bloqueia a replicação de nossas próprias células, o que também lhes dá propriedades antimitóticas em humanos. Por esse motivo, eles têm sido usados na quimioterapia do câncer.
Finalmente, existem inibidores específicos da RNA polimerase bacteriana que bloqueiam a transcrição de genes e a síntese de RNAs mensageiros. Entre esses antibióticos, encontramos em particular a rifampicina, que hoje é usada em combinação com outros antibióticos para o tratamento da tuberculose.
A síntese de proteínas é um processo essencial nas células vivas. O agente central no presente processo em que RNA mensageiro é traduzido em proteína é o ribossoma , a célula organela que é responsável por esta etapa. Os detalhes do mecanismo de tradução e dos ribossomos das bactérias são significativamente diferentes daqueles dos eucariotos. Há um grande número de moléculas de antibióticos que exploram essas diferenças e são capazes de bloquear seletivamente a tradução de proteínas em bactérias, mas não em humanos ou animais.
Na verdade, aproximadamente metade dos antibióticos usados na terapia (com Autorização de Introdução no Mercado ) têm como alvo o ribossomo bacteriano. Esses antibióticos são divididos em várias classes, de natureza química e modo de ação diferentes. A maioria interage com o RNA ribossômico . Finalmente, alguns antibióticos bloqueiam a tradução ao inibir a ação dos fatores de tradução associados ao ribossomo.
Outra classe importante de antibióticos interfere na produção de metabólitos essenciais, bloqueando a síntese de vários constituintes essenciais das células: lipídios, aminoácidos, nucleotídeos.
Uma via particularmente importante que é frequentemente direcionada é a síntese de folato ( vitamina B9 ). Os seus derivados, em particular o di-hidrofolato e o tetra-hidrofolato, estão envolvidos em reações de transferência de grupos para um átomo de carbono (metilo, formilo) e em particular em reações de metilação . Essas reações são essenciais para a síntese da timina e, conseqüentemente, do DNA . Essas transferências de carbono dependentes de folato também são centrais para o metabolismo de certos aminoácidos: metionina , glicina , serina e, portanto, indiretamente na síntese de proteínas.
Várias classes de compostos antibióticos têm como alvo diferentes estágios desta via do folato:
As sulfonamidas e sulfanilamida são análogos estruturais do ácido p-aminobenzóico ou PABA. Este último composto é um dos elementos envolvidos na síntese do folato em bactérias e plantas. A sulfanilamida é um inibidor da diidropteroato sintase e bloqueia a síntese do diidrofolato . O trimetoprima intervém a jusante na via, inibindo a síntese de tetrahidrofolato a partir da dihidrofolato redutase . O trimetoprima é seletivo para o diidrofolato redutase de bactérias e não inibe a enzima humana, o que possibilita seu uso terapêutico como antibiótico (ao contrário do metotrexato , que inibe a diidrofolato redutase humana e é utilizado como medicamento anticâncer )
Dos milhares de antibióticos conhecidos, apenas um pouco mais de uma centena são eficazes e utilizáveis para aplicações médicas e, portanto, fazem parte da farmacopéia moderna. Os outros são muito tóxicos, muito instáveis ou têm biodisponibilidade insuficiente em humanos. Os antibióticos usados atualmente são na maioria das vezes moléculas derivadas de produtos naturais, cuja estrutura foi ligeiramente modificada para melhorar suas propriedades terapêuticas ou para contornar problemas de resistência. Outros, ainda, não são mais usados porque bactérias patogênicas se tornaram resistentes a eles, por exemplo , a estreptomicina, que antigamente era usada para tratar a tuberculose.
Quase metade dos antibióticos usados na terapia têm como alvo o ribossomo bacteriano e cerca de um quarto deles são beta-lactâmicos , que têm como alvo a síntese da parede bacteriana. Se olharmos para as prescrições, veremos que são os beta-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas) os antibióticos mais utilizados, em particular pelos clínicos gerais. Na França, eles representam quase dois terços das doses diárias definidas usadas, à frente dos macrolídeos (~ 15%).
Quando confrontado com uma infecção bacteriana, a escolha de um antibiótico a ser usado depende de um conjunto de parâmetros. Devem ser considerados dois tipos de critérios: os que dependem do próprio germe responsável e os que dependem do paciente e do local da infecção. Os primeiros estão ligados ao espectro de actividade dos diferentes antibióticos, sendo mesmo necessário utilizar uma molécula que seja eficaz no germe responsável pela infecção, nomeadamente quando se trata de bactérias multirresistentes. A segunda diz respeito à interação do antibiótico com o paciente. Isso diz respeito, por exemplo, à capacidade do antibiótico de atingir efetivamente o local da infecção, à existência de uma base alérgica a certos antibióticos ou à toxicidade do composto usado (ver abaixo).
Os diferentes antibióticos disponíveis têm espectros de atividade variados, alguns sendo mais ativos em bactérias gram positivas ou gram negativas , em germes aeróbios ou anaeróbios ou em bactérias capazes de penetrar no interior das células infectadas. Para determinar os antibióticos eficazes, em particular no caso de falha do tratamento de primeira linha, um teste de antibiograma é frequentemente realizado : o germe responsável é cultivado em uma placa de ágar Müller-Hinton contendo vários grânulos de antibiótico que inibem mais ou menos o desenvolvimento do microrganismo, que permite comparar a sensibilidade da bactéria a um determinado antibiótico.
Para infecções graves ou difíceis, pode ser necessário o uso de combinações de antibióticos (poli-antibioterapia). Este é, em particular, o caso atual do tratamento da tuberculose, devido à resistência adquirida pelo bacilo de Koch, para o qual se utiliza a terapia quádrupla na fase inicial: isoniazida , rifampicina , pirazinamida e etambutol .
Por fim, devido ao surgimento gradual de germes multirresistentes, certas moléculas de geração recente estão reservadas para o tratamento de infecções “difíceis”, resistentes aos tratamentos tradicionais usados em primeira intenção. Este é em particular o caso de carbapenemos como o imipenem ou oxazolidinonas como a linezolida . O objetivo dessa restrição é retardar a disseminação da resistência a esses novos compostos e, portanto, prolongar a eficácia do arsenal terapêutico disponível.
A análise da atividade de um determinado antibiótico sobre uma bactéria levou à definição de um certo número de parâmetros qualitativos e quantitativos. O primeiro deles é o espectro de atividade que define a lista de espécies bacterianas nas quais um antibiótico atua. O espectro é específico para cada antibiótico e pode variar ao longo do tempo após o surgimento de nova resistência em diferentes espécies bacterianas. O outro conceito importante na antibioticoterapia é o da concentração inibitória mínima ou MIC (MIC, para concentração inibitória mínima ). Na prática, nós definimos o CMI como a concentração mínima de antibiótico para inibir (bacteriostase) crescimento totalmente bacteriana, após 18 a 24 horas de contacto em 37 ° C . Isso vem em várias variações:
Definimos também a concentração bactericida mínima (CMB), que é a menor concentração que permite destruir ou matar (bactericida) 99,99% das bactérias após 18 a 24 horas de contato com o antibiótico. MIC e CMB são características de um antibiótico para uma determinada cepa. A análise da concentração bactericida mínima e da concentração inibitória mínima (CMB / MIC) permite caracterizar o efeito do antibiótico estudado sobre uma determinada cepa bacteriana. Quando a relação CMB / MIC = 1, o antibiótico é “bactericida absoluto”, se estiver próximo de 1, o antibiótico é “bactericida”, se for maior que 2, o antibiótico é simplesmente dito " Bacteriostático ". Apesar dos esforços para padronizar os métodos de determinação de MICs, permanecem diferenças de um autor para outro que estão ligadas à variabilidade das condições experimentais utilizadas: vários fatores podem desempenhar um papel: Composição do meio, tamanho do inóculo , cepas de diferentes fenótipos, etc.
Existem também outros parâmetros que servem para caracterizar o modo de ação de um antibiótico e, em particular, sua farmacologia no paciente:
Vários mecanismos podem explicar os efeitos colaterais associados ao uso de antibióticos, incluindo:
Alguns antibióticos não são completamente específicos para bactérias e apresentam alguma toxicidade nas células humanas, especialmente em caso de sobredosagem. Este é particularmente o caso de certos antibióticos que têm como alvo a síntese de proteínas e o ribossomo, como os aminoglicosídeos. De fato, existe uma semelhança bastante grande de funcionamento entre o ribossomo das bactérias e o que está presente nas mitocôndrias dos animais, o que, em altas doses, pode levar a uma inibição dos ribossomos mitocondriais e, portanto, a um efeito tóxico. Este mecanismo é responsável pela nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos em doses muito altas (veja abaixo).
Certos antibióticos também podem reduzir a eficácia do sistema imunológico em camundongos e alterar as células epiteliais em humanos.
Manifestações pulmonaresBroncospames, insuficiência respiratória aguda Podem estar ligados a reações anafilactóides.
A doença pulmonar intersticial imuno-alérgica pode ser causada por beta-lactâmicos , sulfonamidas ou ciclinas . A pneumonite alveolar aguda associada à ingestão de beta-lactâmicos ou ciclinas também é descrita . As nitrofurantoinas raramente podem causar descamação pulmonar intersticial. Sulfonamidas e beta-lactâmicos podem induzir angeíte leucocitoclástica.
Manifestações renaisNefropatia tóxica: necrose tubular aguda é observada, em particular causada por aminoglicosídeos (prevalência entre 7% e 25%, gentamicina (26%) sendo mais nefrotóxica do que tobramicina (12%)), cefalosporinas , anfotericina B (uma disfunção renal é observada em 60% a 80% dos casos, mas em grande medida esses distúrbios são transitórios) e polimixinas , nefropatias tubulointersticiais causadas por beta-lactâmicos , sulfonamidas , rifampicina , fluoroquinolonas , glicopeptídeos e nitrofurantoínas .
De doença renal imuno-alérgica pode ser causada por várias classes de antibióticos. O beta-lactâmico e a rifampicina estão mais frequentemente implicados.
Observe a cristalúria causada por fluoroquinolonas ou sulfonamidas , nitrofurantoínas e cálculos renais causados por penicilinas , cefalosporinas , nitrofurantoínas ou sulfadiazina . Também são divulgadas glomerulonefrite induzida por rifampicina ou isoniazida ou pela ingestão de ciclinas.
Manifestações neurológicasOs aminoglicosídeos apresentam toxicidade vestibulococlear. Isso é cumulativo e irreversível no caso de tratamento prolongado. Especificamente, existe uma vestibulotoxicidade da ordem de 15% dos pacientes tratados (alguns estudos relatam uma vestibulotoxicidade de 10% para estreptomicina e 20% para gentamicina).
A hipertensão intracraniana pode estar associada à ingestão de fluoroquinolonas , tetraciclinas , nitrofurantoínas , sulfametoxazol .
Podem ocorrer distúrbios neurossensoriais após a ingestão de fluoroquinolonas . Vale ressaltar que raramente a hidroxiquinolina pode causar neuropatias sensoriais e também neurite óptica, e o imidazol (com o qual as quinolinas estão associadas no tratamento das ameboses intestinais) pode causar, em altas doses, neuropatia sensorial.
Não muito especificamente, insônia e tontura podem ser observadas após a ingestão de várias classes de antibióticos.
Manifestações hematológicasComo outras drogas, os antibióticos às vezes podem induzir síndromes hematológicas:
As citopenias observadas com beta-lactâmicos , sulfonamidas são geralmente reversíveis. A prevalência de neutropenia induzida pela ingestão de beta-lactâmicos é estimada em 1% em pacientes com função hepática normal e para uma dose inferior a 10 dias. Observe os efeitos mielotóxicos das oxazolidinonas, especialmente para tratamentos de longo prazo
As anemias hemolíticas (imunológicas, deficiência de G6PD) são descritas após a ingestão de sulfonamidas e cefalosporinas . A sulfassalazina pode causar anemia megaloblástica
As sulfonamidas podem causar agranulocitose , uma anemia hemolítica , uma supressão da medula óssea . O cloranfenicol raramente causa supressão da medula óssea ou anemia sideroblástica.
De coagulopatia são descritos, especialmente hipoprotrombinémies após a ingestão de beta-lactâmicos , de ciclinas também tendo sulfa , ao cloranfenicol .
A dapsona pode causar metemoglobinemia .
Além disso, de acordo com um mecanismo alérgico, os antibióticos podem induzir uma síndrome de hipersensibilidade a medicamentos , que geralmente é acompanhada por eosinofilia .
Manifestações hepáticasAlguns dos efeitos colaterais documentados no fígado incluem:
Hepatite citolítica com cetolídeos , isoniazida , rifampicina ,
Hepatite colestática com amoxicilina-ácido clavulânico, eritromicina
O ácido fusídico ou a rifampicina podem causar hiperbilirrubinemia .
AlergiasOs antibióticos estão entre os medicamentos para os quais as reações alérgicas são mais comuns. Este é particularmente o caso de beta-lactâmicos e macrolídeos. A alergia a um dos antibióticos em uma família torna provável que haja uma alergia a outros antibióticos da mesma classe. Por outro lado, não há razão para que existam alergias cruzadas entre moléculas de diferentes classes, dadas as importantes diferenças na estrutura química, modo de ação e biodisponibilidade. As alergias às penicilinas são particularmente comuns, mas podem desaparecer após vários anos.
As manifestações alérgicas podem incluir erupções cutâneas ( erupção cutânea ), urticária , edema , desconforto respiratório e, mais raramente, manifestações mais graves ( angioedema , choque anafilático , etc.). Vamos indicar o efeito Antabuse que pode ser causado pelos imidazóis .
Sistema digestivoNáuseas e vômitos podem ser observados com todas as classes de antibióticos.
Em humanos, o trato digestivo contém uma importante flora intestinal comensal que contribui para o processo de digestão. Os tratamentos com antibióticos e, em particular, aqueles que usam compostos de amplo espectro, não apenas matam as bactérias patogênicas responsáveis pelas infecções, mas, colateralmente, algumas dessas bactérias comensais. Isso leva a um desequilíbrio momentâneo da flora bacteriana digestiva e pode, portanto, causar distúrbios do trânsito intestinal mais ou menos graves, que geralmente se manifestam por diarreia durante o tratamento.
A diarreia motora é observada principalmente após tomar macrolídeos ou ácido clavulânico . As tetraciclinas podem causar esofagite
Mais raramente, e até dois meses após a interrupção do tratamento, isso também pode facilitar a recolonização do trato digestivo por bactérias patogênicas. Algumas dessas bactérias podem causar infecções leves ou graves, por exemplo, Clostridium difficile ou Klebsiella Oxytoca .
A administração ou consumo de probióticos, como Lactobacillus e Bifidobacterium , pode reduzir o risco de desenvolver infecção por C. difficile durante a terapia com antibióticos . No entanto, tal administração ainda não demonstrou um impacto significativo em termos de morbidade e mortalidade por infecções digestivas graves causadas por C. difficile (colite pseudomembranosa). Essas “substâncias de origem microbiana” têm em comum a ausência de demonstração de uma atividade clínica específica.
Antibióticos e câncerUm estudo epidemiológico também mostrou que tomar antibióticos estava estatisticamente associado a um aumento modesto, mas significativo, no risco de contrair certos tipos de câncer em participantes que tinham prescrições repetidas de antibióticos. Este aumento foi de 20 a 50% do risco relativo em comparação com pessoas não expostas (em comparação com 2.300% para fumar no câncer de pulmão). Esses estudos também mostram que não há uma relação causal direta e esse efeito não é explicado com clareza.
Antibióticos e obesidadeBebês expostos a antibióticos nos primeiros seis meses de vida apresentam um aumento de 22% no risco de obesidade mais tarde na vida. Este estudo epidemiológico sugere que a terapia com antibióticos elimina as espécies bacterianas comensais da microbiota intestinal humana, essenciais para o equilíbrio nutricional.
Quando uma população de bactérias é submetida à ação de um antibiótico em seu ambiente, ela sofre pressão de seleção , o que favorece as células mais capazes de resistir ao efeito dessas moléculas. Aos poucos, seleciona-se o surgimento de modificações genéticas que permitem um maior nível de resistência. A ação dos antibióticos sobre as bactérias induz, portanto, um processo darwiniano de evolução "acelerado" , que pode ser observado em uma escala de tempo humana. Os primeiros antibióticos foram introduzidos no final da década de 1930; e hoje, a resistência a esses compostos de penicilina de primeira geração, a estreptomicina, se espalhou amplamente nas bactérias, de modo que seu uso terapêutico cessou. A tabela a seguir indica as datas de introdução das principais famílias de antibióticos no arsenal terapêutico e as datas de aparecimento da primeira resistência em cepas clínicas.
Antibiótico | Ano de introdução | Aparecimento da primeira resistência |
---|---|---|
Sulfonamidas | 1936 | 1940 |
Penicilina G | 1943 | 1946 |
Estreptomicina | 1943 | 1959 |
Cloranfenicol | 1947 | 1959 |
Tetraciclina | 1948 | 1953 |
Eritromicina | 1952 | 1952 |
Ampicilina | 1961 | 1973 |
Ciprofloxacino | 1987 | 2006 |
Muitos antibióticos são produtos naturais ou derivados de produtos naturais, muitas vezes sintetizados pelas próprias bactérias para eliminar seus concorrentes no ambiente circundante. Em geral, essas bactérias produtoras de antibióticos desenvolveram, ao mesmo tempo, mecanismos de resistência que lhes permitem evitar os efeitos do composto que produzem. Os genes de resistência aos antibióticos, portanto, muitas vezes pré-existiam na biosfera bacteriana, antes de seu uso por humanos. O surgimento mais ou menos rápido de resistência em organismos patogênicos, portanto, não é surpreendente, muitas vezes está ligado à aquisição por transferência de um desses genes de resistência, ou a uma adaptação de um desses genes. . Assim, a melhoria gradual de beta-lactâmicos por indústria (por exemplo, cefalosporinas 1 r a 2 e , em seguida, 3 th geração) foi acompanhado por uma evolução concomitante de beta-lactamases que gradualmente adaptadas a novos compostos, sob o efeito da pressão de selecção.
Existem diferentes mecanismos de resistência, alguns gerais que atuam contra um amplo espectro de antibióticos e outros muito específicos de apenas um. Existem também mecanismos de transferência de uma espécie para outra, o que promove a disseminação da resistência e que são apresentados a seguir. Em todos os casos, o mecanismo resulta em uma ação muito reduzida do antibiótico em seu alvo ou na perda do efeito dessa ação. Há uma grande variedade de mecanismos de ação que podem ser agrupados nas seguintes categorias amplas:
Mutação do alvo do antibióticoCada antibiótico atua ligando-se a um alvo específico na célula: parede, ribossomo, etc. A presença de uma modificação após uma mutação modifica o local de ligação e, portanto, impede a ligação do antibiótico. É um dos mecanismos de resistência à estreptomicina , um dos primeiros antibióticos usados no tratamento da tuberculose . É também um dos principais mecanismos de resistência à rifampicina, um dos antibióticos que substituíram a estreptomicina. São observadas mutações bacterianas da RNA polimerase que bloqueiam a ligação da rifampicina. Os aminoácidos com mutação estão localizados nas proximidades do local de ligação (veja a figura à direita).
Mudando o alvo do antibióticoUma enzima específica realiza uma modificação química covalente do alvo, por exemplo uma metilação, que inibe a ligação do antibiótico, como no caso anterior, mas sem que haja alteração do genoma. Esse tipo de mecanismo é encontrado na resistência a macrolídeos , onde há uma metilase que confere resistência ao modificar o RNA ribossômico no local de ligação do antibiótico.
Superexpressão de alvo de antibióticoAo produzir mais da macromolécula alvo, as bactérias são capazes de manter atividade biológica suficiente para crescer, apesar da presença do antibiótico.
Bypass metabólicoA bactéria ativa uma via metabólica alternativa que substitui a via metabólica bloqueada pelo antibiótico. A função biológica é assim mantida.
Mudando o antibióticoMuitas cepas resistentes produzem uma enzima que modifica ou cliva a molécula do antibiótico, tornando-a inativa. É o principal mecanismo de resistência às β-lactaminas ( família das penicilinas e cefalosporinas ) que envolve enzimas da família das β-lactamase .
Permeabilidade de membrana reduzidaA bactéria “fecha” os poros da membrana através dos quais o antibiótico entra na célula. Esses poros são normalmente constituídos por proteínas que formam canais e são chamados de porinas . As bactérias resistentes reduzem seu número de porinas.
Efluxo de antibióticosAs bactérias são capazes de eliminar os antibióticos bombeando-os ativamente para fora da célula, que literalmente "cospe" os compostos tóxicos. É um dos principais mecanismos de resistência de Pseudomonas aeruginosa , um patógeno oportunista responsável por muitas infecções nosocomiais .
Defesa altruístaBactérias muito resistentes são capazes de sintetizar indol em grandes quantidades para atender às necessidades de bactérias sensíveis. Este composto orgânico tem uma dupla função de resistência: efluxo de antibióticos e ativação de uma via metabólica impedindo a síntese de radicais livres que podem ser promovidos pelo antibiótico.
Podemos falar de resistência natural se todas as cepas da mesma espécie forem resistentes a um antibiótico. É a expressão de uma propriedade inata refletindo a prevenção de acesso ao alvo ou a ausência do alvo. Exemplo: a impermeabilidade das paredes das bactérias Gram ou sua ausência de parede.
Este tipo de resistência é encontrado em cepas selvagens que nunca estiveram em contato com um antibiótico.
A resistência adquirida ocorre quando um indivíduo de uma população de bactérias normalmente suscetíveis se torna resistente. Essa resistência confere uma vantagem seletiva que permite que ele se multiplique na presença do antibiótico, enquanto os outros são inibidos ou mortos. O aparecimento de resistência costuma ser consequência de uma mutação que aparece no cromossomo , por isso falamos em resistência cromossômica. Em condições normais, o aparecimento da mutação é um processo espontâneo com frequências variáveis de aparecimento, entre 10 −6 e 10 −9 , dependendo do antibiótico, da cepa e da natureza do mecanismo de resistência. É um evento raro. O antibiótico não é o agente mutagênico, ele apenas seleciona os mutantes que se tornaram resistentes. Isso pode levar à resistência simultânea a toda uma família de antibióticos .
A mutação pode ocorrer, por exemplo, no gene que codifica a proteína visada pelo antibiótico. A proteína mutante não se liga mais ao antibiótico, o que não funciona mais.
As mutações aparecem independentemente, portanto, os riscos de selecionar simultaneamente várias resistências a vários antibióticos por mutação espontânea são muito baixos. A resistência dupla aumenta a probabilidade de aparecimento de resistência para cada molécula, ou seja, 10 −12 a 10 −18 .
A resistência cromossômica é geralmente em grande parte confinada à espécie em que ocorre, porque não é facilmente transferível para outra célula devido à falta de um mecanismo de transferência específico.
PlasmídicoOs plasmídeos são pequenos DNA circulares capazes de se replicar autonomamente na bactéria, próximo ao cromossomo. Plasmídeos naturais geralmente carregam um certo número de genes e em particular genes para resistência a antibióticos, bem como genes de transferência que permitem a passagem do plasmídeo de uma bactéria para outra. Essa transferência geralmente é realizada por conjugação , processo pelo qual a bactéria transmissora forma um pilus , uma espécie de filamento oco por meio do qual o DNA do plasmídeo é injetado para passar para outra célula bacteriana. A síntese do pilus em geral também está sob o controle de genes carregados pelo plasmídeo.
Pode ser uma transferência entre bactérias da mesma espécie, mas também entre bactérias de espécies vizinhas. Este mecanismo de conjugação é um mecanismo ativo de transferência de DNA muito eficiente e permite uma rápida disseminação da resistência. Freqüentemente, vários genes de resistência são agrupados no mesmo plasmídeo que é então transferido de célula para célula.
O primeiro caso de resistência foi observado em 1951 em um paciente japonês. Ele estava sofrendo de uma infecção por Shigelle (uma enterobactéria , isto é, um bacilo gram-negativo móvel). Shigella causava disenteria que podia ser curada com sulfonamidas, mas havia se tornado resistente a essas sulfonamidas. Os pesquisadores demonstraram que essa resistência é acompanhada por resistência in vitro a outros antibacterianos.
Isolaram do trato digestivo de outros pacientes cepas de Escherichia coli (outra Enterobacterium, difundida em água, solo, leite e fezes) que adquiriram resistência às sulfonamidas por transferência horizontal entre as duas espécies.
Existem outros mecanismos de transferência de DNA entre espécies bacterianas que permitem a disseminação de genes de resistência a antibióticos entre as bactérias. No entanto, esses mecanismos não são específicos para plasmídeos e também podem estar envolvidos na transferência de resistência cromossômica.
O pneumococo ( Streptococcus pneumoniae ) desenvolveu resistência por modificação de uma proteína de membrana especico onde as penicilinas (PLP) ligam-se, requerendo doses mais elevadas de antibióticos (tipicamente, amoxicilina ), ou ainda requerem a prescrição de uma cefalosporina de 3 th geração (frequentemente ceftriaxona ) A resistência na França está documentada desde 1978 . Em 2000 , havia cerca de 50% das cepas resistentes, principalmente nas grandes cidades. A resistência ao Streptococcus pneumoniae é monitorada na França pelo Centro Nacional de Referência para Pneumococos, AP-HP European Hospital Georges-Pompidou , e publica seu relatório no Boletim Epidemiológico Semanal ou BEH (ver link no final do artigo).
Os estafilococos meti-resistentes, particularmente formidáveis, são insensíveis às penicilinas (nelas também por modificação de seu PLP), mas também pela produção de uma beta-lactamase e uma meticilinase. As infecções estafilocócicas Meti-R são tipicamente infecções nosocomiais graves, responsáveis por alta mortalidade. Os glicopeptídeos são uma alternativa terapêutica clássica. A produção de beta-lactamase diz respeito a várias cepas bacterianas: gonococos , haemophilus influenzae , anaeróbios , enterococos .
Os especialistas criticam neste contexto a prescrição por vezes demasiado ligeira (frequente) de certos antibióticos ( prescrição excessiva ), inclusive quando são ineficazes (contra o vírus, por exemplo).
O fenômeno também seria amplificado:
A resistência aos antibióticos tem levado epidemiologistas e autoridades de saúde a defender um uso mais racional dos antibióticos (um pouco como a gestão internacional combinada de medicamentos antimaláricos da OMS ).
Os antibióticos não têm efeito sobre os vírus ; no entanto, às vezes são prescritos no caso de o corpo ficar enfraquecido, para evitar que se torne vulnerável a infecções bacterianas secundárias . No entanto, existem muitos médicos (na França) que prescrevem rotineiramente antibióticos para doenças virais , quando eles não são eficazes e apenas reforçam a resistência da bactéria aos antibióticos.
Essa resistência aos antibióticos está se tornando extremamente preocupante, é alvo de alertas regulares de órgãos governamentais e internacionais. Por exemplo :
Em 2015, o Burden BMR Study sobre a morbidade e mortalidade de infecções causadas por bactérias multirresistentes resistentes a antibióticos na França foi publicado pelo Institut National de la Veille Sanitaire em 2012. Este estudo totaliza 158.000 (127.000 a 245.000) BMR infecções que ocorreram em 2012, incluindo quase 16.000 infecções invasivas. MRSA e Enterobacteriaceae resistentes a C3Gs foram responsáveis por 103.000 (90.000 a 172.000) infecções, ou 65% (70 a 75%) do total. O número de mortes atribuídas a essas infecções foi de 12.500 (11.500 a 17.500), das quais 2.700 estavam relacionadas a infecções invasivas.
Em 1997, 48% do total das vendas europeias de antibióticos destinavam-se ao uso veterinário . Em 2013, segundo a OMS , pelo menos 50% dos antibióticos mundiais são destinados a animais.
Os antibióticos podem ser usados na criação de animais como medicamentos veterinários, para fins curativos ou preventivos, bem como para fins de "fatores de crescimento":
Esses aditivos antibióticos para ração animal foram proibidos na Europa desde 1 ° de janeiro de 2006(A Suécia o tinha proibido desde 1986), mas ainda autorizado para fins preventivos e curativos, em particular coletivamente para um grupo de animais, devido à superlotação na criação industrial que torna impossível o tratamento individual. Eles são autorizados no Canadá, mas os criadores do setor avícola decidiram parar de usá-los; eles também estão autorizados nos Estados Unidos.
Consumo no mundoEm 2013 foram vendidas 699,09 t de antibióticos para animais (1,25 para carnívoros domésticos, 98,75% para gado), este é o menor volume desde 1999 (início do acompanhamento nacional das vendas de antibióticos) com uma redução de 46,7%. Essa diminuição de volume deve ser balanceada com o fato de que os antibióticos recentes são mais ativos com doses mais baixas. É por isso que a exposição de animais a antibióticos é calculada com a medição ALEA (Nível Animal de Exposição a Antimicrobianos) que leva em consideração a dosagem (duração e dosagem do tratamento) de animais de uma espécie sob antibióticos (peso corporal tratado) que é dividido pela massa da população animal total em questão (potencialmente tratável). Assim, uma ALEA de 0,305 para bovinos significa que os tratamentos com antibióticos trataram 35% do peso vivo do gado, o índice pode, portanto, ser maior que 1 dependendo do número e da duração dos tratamentos. A exposição em 2013 caiu 5,5% em comparação com 1999, todas as espécies combinadas, mas aumentou em particular para bovinos (+ 14,7%) e aves (+ 30%), enquanto diminuiu para suínos (-25%) e coelhos (-50%) .
Gado | Bezerros orais | Cães e Gatos | Cavalos | Peixes | Coelhos | Ovelhas e cabras | Porcos | Aves | Outro | Total | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Peso vivo tratado (tonelagem) | 2 839 593 | 525.249 | 104.770 | 108.806 | 8.027 | 273 824 | 231 361 | 2.730.607 | 2.043.147 | 18.300 | 8 363 438 |
ALEA | 0,305 | 2.628 | 0,668 | 0,366 | 0,178 | 2.701 | 0,404 | 0,951 | 0,117 | 0,525 | 0,550 |
A cada ano, a Direção-Geral de Alimentos controla mais de 20.000 amostras de produtos de origem animal ou de origem animal para procurar vestígios de resíduos de medicamentos veterinários.
No final de 2017 , foi criada uma associação Adelie por seis organizações veterinárias profissionais para gerir o intercâmbio de dados (dados sobre a eliminação de antibióticos) entre os veterinários e a DGAL . Esta plataforma de TI deve refletir os processos de "negócio" dos médicos veterinários para todas as suas atividades, seguindo um decreto (de1 ° de abril de 2017), que visa, em particular, avaliar as quantidades de antibióticos transferidas pelos beneficiários do medicamento veterinário.
E no início de 2018 para conter o uso excessivo de antibióticos na pecuária, a Escola Nacional de Veterinária de Toulouse (ENVT) e o Instituto Nacional de Pesquisa Agronômica (Inra) criaram uma unidade de “Inovações terapêuticas e resistência” (InTheRes, com sede em Toulouse) , dedicado à busca de alternativas inovadoras sob a direção do Prof. Alain Bousquet-Mélou.
A resistência aos antibióticos também resulta na passagem de genes resistentes para o homem (poluição da água e do solo por excrementos, cozimento não forte o suficiente para destruí-los) e a presença de antibióticos na carne se o prazo legal para o fim do tratamento antes do abate não fosse observado. Segundo a Direcção-Geral da Alimentação , isto já acontecia com menos de uma amostra positiva em duzentas em 1998 (o que não é desprezível a nível nacional).
Existem poucas alternativas aos antibióticos.
Os bacteriófagos são coquetéis de drogas à base de fagos ou bacteriófagos , vírus que as bactérias devoram. Descobertos pelo francês Félix d'Hérelle em 1916, foram imediatamente utilizados, nomeadamente no tratamento de feridos da Primeira Guerra Mundial, até ao surgimento dos antibióticos mais fáceis de usar e que os substituíram. No entanto, os bacteriófagos ainda estão em uso no antigo bloco soviético. A terapia fágica é objeto de muitas pesquisas em todo o mundo. Na França, eles só podem ser prescritos no âmbito de uma ATUn (Autorização Temporária de Uso Nominativo).
Existe uma sinergia quando os tratamentos com antibióticos e bacteriófagos são combinados.
A Nature Microbiology publicou um estudo de 2016 sobre o uso de polímeros microscópicos em forma de estrela para matar bactérias resistentes a antibióticos. Esses polímeros SNAPP ( polímeros de peptídeo antimicrobiano estruturalmente nanoengenharia ) são formados a partir de cadeias protéicas curtas. Eles demonstraram ser eficazes na destruição de bactérias Gram negativas. O polímero, por outro lado, era inofensivo ao organismo. Não induziria resistência em micróbios.
Uma recente descoberta de uma ferramenta molecular inicialmente encontrada em bactérias pode ser uma esperança terapêutica. A tecnologia CRISPR usa uma enzima chamada Cas9 que funciona como uma tesoura molecular que pode cortar sequências específicas no DNA . A enzima é capaz de encontrar uma sequência alvo em virtude de um RNA guia que pode ser construído para corresponder à sequência alvo que se deseja editar.
A ideia, portanto, seria projetar um sistema CRISPR que visasse apenas genes de resistência bacteriana, a fim de remover as partes do genoma responsáveis pela resistência aos antibióticos. O ponto forte desse método é que permitiria uma adaptação constante aos novos genes de resistência que surgem com a evolução das bactérias. Estudos sugerem que essa tecnologia poderia superar a resistência à meticilina no staph ( Staphylococcus aureus ) MRSA , responsável por infecções em hospitais.
Este método promissor não é apenas eficaz, mas também barato. Por exemplo, o custo associado aos itens necessários para fazer um experimento baseado em CRISPR chega a um custo de cerca de trinta dólares em comparação com um custo anual nos Estados Unidos de trinta bilhões de dólares para curar infecções associadas à resistência bacteriana a antibióticos.
Outros antibióticos, chamados de eligobióticos (do latim eligo , eleger, escolher), seriam capazes de destruir apenas certas bactérias selecionadas, ao contrário dos antibióticos que atacam classes maiores de bactérias. Eles poderiam, em particular, eliminar de forma direcionada as bactérias que se tornaram resistentes aos antibióticos tradicionais.
Desde a antiguidade, podemos recorrer empiricamente aos bolores que se desenvolvem no pão, na soja ... para tratar infecções; No entanto, foi após a adoção da teoria dos germes, então sob o impulso da teoria da evolução, que realmente começou a história do que se chamaria antibióticos: tendo os microrganismos sido identificados como causadores de doenças, os cientistas começaram a procurar para substâncias que podem inibir parcial ou totalmente o seu desenvolvimento. A disseminação dos antibióticos a partir do final da década de 1940 teve um impacto considerável na saúde das populações, na prática médica e na pesquisa científica. Seu uso na medicina veterinária, bem como na agricultura, levou a mudanças igualmente significativas.
Certas observações, fortuitas ou provocadas, levaram vários cientistas a identificar bactérias inofensivas que poderiam se opor ao desenvolvimento de bactérias patogênicas. Já em 1877, Pasteur e Jules Joubert observaram que injetar em ratos uma solução contendo antraz, bem como várias bactérias do solo, não levou os ratos a desenvolver antraz. Por meio desse trabalho, Pasteur forneceu a primeira descrição clara e inequívoca do antagonismo microbiano que outros foram capazes de indicar antes dele. Além disso, ele viu as possibilidades terapêuticas desse fenômeno J.-A. Auzias-Turenne , falecido em 1870, já havia defendido o uso de antagonismos microbianos para fins terapêuticos. Suas idéias sobre o assunto podem ser encontradas em sua obra póstuma La Syphilization . Em 1885, Arnaldo Cantani tratou casos de tuberculose pulmonar borrifando os pulmões com Bacterium termo. Em 1887, Rudolf Emmerich mostrou que os animais que haviam sido previamente injetados com estreptococos não desenvolviam cólera.Em 1888, Victor Babeş mostrou que certas bactérias saprofíticas inibiam o desenvolvimento do Mycobacterium tuberculosis. Em 1889, Bouchard mostrou que a injeção de Pseudomonas aeruginosa impedia o desenvolvimento de antraz em ratos.
Foi em 1888 que uma substância antibacteriana foi extraída do Bacillus pyocyaneus por E. von Freudenreich. Em 1889, Rudolf Emmerich e Oscar Löw realizaram testes clínicos com uma substância antibiótica, a piocianase produzida por Bacillus pyocyaneus, uma bactéria hoje chamada de Pseudomonas aeruginosa . Instável e tóxico, o medicamento foi abandonado (mas tinha algumas aplicações na forma de pomada para dermatoses).
Várias centenas de exemplos de antagonismo microbiano foram assim trazidos à luz sem um acompanhamento prático. Isso se deve em parte à atenção dada a outra via de pesquisa, a quimioterapia, após a descoberta da arsfenamina ( Salvarsan ). Além disso, o uso de bacteriófagos , descobertos em 1917 por Félix d'Hérelle e imediatamente usados para fins terapêuticos, também parecia um caminho promissor.
Se o termo antibiose foi proposto em 1889 por Paul Vuillemin, em oposição ao fenômeno da simbiose, para descrever o fenômeno do antagonismo entre duas espécies microbianas, a paternidade do termo antibiótico (na forma adjetiva ou substantiva) é debatida: alguns com crédito René Dubos (de 1940), outro Selman A. Waksman (em 1941, após sua descoberta da estreptomicina, que ele descreveu como uma “droga antibiótica”; já em 1932).
Waksman propôs em 1947 as seguintes definições, a fim de reduzir as ambigüidades sobre o significado do termo antibiótico:
O aparecimento de antibióticos sintéticos levou a uma nova definição estabelecida em 1957 por Turpin e Velu:
"Qualquer composto químico, produzido por um organismo vivo ou produzido por síntese, com elevado coeficiente quimioterapêutico, cuja atividade terapêutica se manifeste em doses muito baixas, de maneira específica, pela inibição de certos processos vitais, no que diz respeito aos vírus , microorganismos ou mesmo certas células de seres multicelulares. "
Notaremos nesta definição a menção de utilizações destinadas não só a bactérias, mas também a vírus, e mesmo a seres multicelulares que tanto poderiam surpreender as recentes campanhas dirigidas ao público - pelo menos na França - recordaram o destino exclusivamente antibacteriano antibióticos . Hoje em dia coexistem várias definições, que se diferenciam pela presença ou ausência dos conceitos de toxicidade seletiva, de origem bacteriana e de limitação de alvo apenas para bactérias.